[发明专利]立体异构异丙酚治疗性化合物

说明书

发明背景

本申请要求2007年5月9日提交的美国临时专利申请号60/928,327；2007 年5月9日提交的美国临时专利申请号60/928,429和2007年5月9日提交的 美国临时专利申请号60/928,296的优先权。

异丙酚(Propofol)(2，6-二异丙基苯酚)是广泛用于诱导和维持全身麻 醉、病危患者镇静和程序性镇静(例如，内窥镜检查)的静脉内镇静剂/催眠 剂。参见Langly，M.S.和Heel，R.C.Drugs，1988，35，334-372。异丙酚在水中 仅微溶，目前投入市场的类似于胃肠外营养法所用液体制剂的液体乳剂基 于10％大豆油。

异丙酚是激活中枢神经系统中多种GABA_A受体亚型的GABA_A激动 剂，这些亚型是运送氯离子经过细胞膜的离子通道。虽然异丙酚是非手性 的，但许多二烷基苯酚的外消旋混合物是已知的GABA_A受体激动剂(James 等，J.Med.Chem.23，1350，1980；Krasowski等，J.Pharmacol.&Exp. Therapeutics 297，338，2001)。James等报道发现异丙酚的综合分布(overall profile)优于评估的其它类似物。

异丙酚因其优秀的药代动力学、药效学、显现(emergence)和恢复分布， 而为许多临床医师所优选。然而，治疗剂量或接近治疗剂量产生的不良副作用 (例如，呼吸抑制、ICU综合征、注射疼痛和血液动力学效应(hemodynamic effect))限制其在多种临床情况中的应用。尤其关注的是血液动力学效应。给予 异丙酚，特别是推注(bolus)形式常降低血压但心率没有补偿性增加。因为异丙 酚的不良和可能有害的血液动力学结果，各种临床情况与其应用不相容。这些 情况的例子包括心血管疾病，例如冠状动脉疾病、心肌病、缺血性心脏病、瓣 膜性心脏病和先天性心脏病。因为异丙酚的血液动力学特性，慢性高血压、脑 血管疾病、脑损伤和年老使其应用困难或成问题。包括出血性休克、低血容量 休克或败血症性休克在内的急性失血、脱水或严重感染的患者在利用异丙酚时 可能受到过多伤害。异丙酚的血液动力学特性可限制其应用于接受其它药物或 治疗，例如脊髓麻醉、硬膜外麻醉或血管活性药物的患者。

发明概述

本发明提供与异丙酚相比，显示药理学活性相似或提高并且血液动力 学分布改善的治疗性化合物。

因此，在一个实施方式中，本发明提供式(I)所示(-)-立体异构体或其盐 或前药：

式中X是H或F。

本发明还提供包含式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或 前药和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明还提供治疗动物的以下疾病的方法，包括给予该动物有效量的 式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，所述疾病是：恶心、 呕吐、偏头痛、神经系统的神经变性疾病(例如，弗里德赖希病、帕金森病、 阿尔茨海默病、亨延顿病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化症(MS)、皮克 病等)、中枢神经系统外伤(例如，头颅骨折及其导致的水肿、脑震荡、挫伤、 脑出血、剪切损伤、硬膜下和硬膜外血肿、和脊髓损伤(例如，因脊髓压 缩或弯曲导致的机械性损伤))、癫痫(例如，癫痫性发作)或与自由基相关 的疾病(例如，缺血性再灌注损伤、炎性疾病、全身性红斑狼疮、心肌梗 塞、中风、创伤性出血、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、瘤形 成、辐射病，等)。

本发明还提供诱导和维持动物全身麻醉的方法，包括给予该动物有效 量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。

本发明还提供促进动物镇静的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所 示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。

本发明还提供治疗动物偏头痛的方法，包括给予该动物有效量的式(I) 所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。

本发明还提供治疗动物失眠的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所 示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。

本发明还提供促进动物的抗焦虑效应的方法，包括给予该动物有效量 的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。