[发明专利]TNFα抑制剂联合抗组胺药治疗变应性鼻炎和变应性结膜炎的用途

说明书

发明背景

1.发明领域

概括而言，本发明涉及肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂、抗组胺药、药剂学以及变应性结膜炎和变应性鼻炎治疗的领域。更具体而言，本发明涉及治疗或预防个体变应性结膜炎和变应性鼻炎的方法，包括局部施用包含药用有效量的抗TNFα剂和抗组胺剂的组合物。

2.相关技术描述

在工业化国家，超过10-15％的人口患有变应性鼻炎和/或结膜炎。变应性鼻炎和/或结膜炎是由IgE抗体介导的I型变态反应。IgE作为对抗体的变态反应的一部分产生，其通过对IgE特异的高亲和力的Fc受体结合至肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面。抗原交联IgE分子导致细胞反应，包括释放预形成的介质(如组胺)、脂类介质的形成和释放以及细胞因子的产生。肥大细胞及其介质可被认为是启动和介导变应性炎症的中心。

变应性鼻炎的临床症状包括打喷嚏、鼻充血、鼻痒和鼻漏。变应性结膜炎的临床症状包括水状排出物、发红和眼睑水肿。这些症状在强度上可从令人不愉快的水平变化到使人衰弱的水平。

变应性鼻炎经常与变应性结膜炎以及其他障碍或病症共存，例如哮喘、鼻窦炎、特应性皮炎和鼻息肉的存在。所有这些可经常导致生活质量的严重损害。

组胺与变应性鼻炎和变应性结膜炎有关。组胺是一种从位于鼻粘膜壁的肥大细胞释放的重要的介质。当释放时，已知组胺竞争性结合于局部组胺H1受体并引起打喷嚏、鼻痒和鼻粘膜的肿胀。抗组胺药的主要作用涉及其竞争性结合靶器官位点上的H₁组胺受体的能力，因而阻断组胺与这些受体结合的能力。已发现与组胺受体结合的抗组胺化合物可用于治疗这些病症的体征和症状。多数这些药物是在结构上与组胺相关，并与其受体结合，因而阻碍组胺与其受体的相互作用的化合物。

常规的H₁受体拮抗剂(“H₁拮抗剂”)作为抗组胺剂广泛用于治疗变应性结膜炎和变应性鼻炎。H₁拮抗剂以与这些病症有关的某些体征和症状包括发痒、打喷嚏和炎症为目标。H₁受体拮抗剂的一个局限是其仅抗组胺，主要提供短期的症状缓解。

用于变应性鼻炎的其它疗法包括白三烯受体拮抗剂、减充血剂、鼻皮质类固醇类、鼻内抗组胺药、鼻内色甘酸类和鼻内抗胆碱剂。但是，这些疗法具有缺点，包括类固醇相关的副作用(鼻皮质类固醇类)和缺少直接的抗组胺效应(鼻内色甘酸类、白三烯拮抗剂和鼻内抗胆碱剂)。

肿瘤坏死因子α(TNFα)是已被证明在免疫和炎症反应，包括变应性鼻炎和结膜炎中发挥关键作用的细胞因子。TNFα是具有17kD蛋白亚基可溶性同源三聚体(Smith，1987)。TNFα来自单核细胞和巨噬细胞以及其他的细胞类型。已建议将调节TNFα作为变应性结膜炎和其他与TNFα活化相关病症的治疗策略。

变应性结膜炎和变应性鼻炎广泛的发病率意味着继续需要探索有效改善所述病症的体征和症状的治疗方法。

发明概述

本发明通过为变应性结膜炎和变应性鼻炎的治疗提供新颖的制剂和方法来克服现有技术的缺陷。特别是，发明人已发现用H₁拮抗剂和抗TNFα化合物的组合治疗变应性鼻炎或变应性结膜炎提供了即刻和长期的缓解。

变应性结膜炎可以是季节性变应性结膜炎、常年性变应性结膜炎、春季结膜炎、巨乳头状结膜炎或特应性角结膜炎。

在特定的实施方案中，待治疗或预防的疾病是变应性结膜炎，且施用是局部用于个体的眼表面或眼睑的眼周皮肤。另一个特定的实施方案中，待治疗或预防的疾病是变应性鼻炎，治疗剂局部施用于鼻，例如通过滴剂或气雾剂。

虽然种类繁多的治疗可用于变应性鼻炎和变应性结膜炎，但许多具有显著的局限性或副作用。例如，抗组胺产品仅仅抗组胺，并不能解决变态反应的炎症成分，而鼻皮质类固醇类与类固醇副作用密切相关。变应性结膜炎和变应性鼻炎需要更有效的治疗方法。

发明人已发现用于治疗或预防个体变应性结膜炎或变应性鼻炎的新颖的方法，包括向个体施用药用有效量的包含抗组胺剂和抗TNFα化合物的组合物。

虽然不希望被限于任何理论，但相信H₁拮抗剂和抗TNFα化合物的组合由于H₁拮抗剂提供即时缓解急性变态反应效应例如打喷嚏、水肿、鼻痒和鼻漏，并且由于抗TNFα化合物提供对变应性炎症和充血的保护。本发明的组合产物避免了类固醇诱导的副作用的风险。