[发明专利]用于治疗子宫内膜异位症的盐皮质激素受体拮抗剂

说明书

本发明涉及盐皮质激素受体拮抗剂用于治疗子宫内膜异位症的用途。 具体地，本发明涉及用于治疗子宫内膜异位症的改良治疗性组合物，该改 良治疗性组合物比目前可用的治疗疗法具有更好的活性和副作用谱。

子宫内膜异位症的临床表现是子宫内膜组织转移至子宫腔外部。这些 所谓子宫内膜异位症病灶在腹膜腔的多个位置(如肠壁、卵巢)或在直肠阴道 窝内移生发育，保留其原始组织特性。子宫内膜异位症具有基本上炎性的 特征并且影响10-20％的育龄妇女。子宫内膜异位症的主要症状是慢性腹痛、 痛经、性交痛、排尿困难、月经紊乱和不育。在大多数情况下，所述症状 合并出现。推测所述病灶借助所谓逆行月经通过输卵管移行至腹膜腔，在 那里它们移生发育。

用于治疗确诊的子宫内膜异位症的现有治疗方法是很有限的。它们包 括使用GnRH激动剂、雄激素或孕激素。

GnRH激动剂通过干扰下丘脑/垂体/卵巢轴来抑制雌激素的内源性产 生。因此，雌激素浓度降至绝经后水平，同时子宫内膜异位症相关症状减 轻。雄激素以相似方式起作用，并且此外推测在卵巢处直接起作用。鉴于 副作用谱，这两种治疗方法仅适合短期应用(6-9个月)。

GnRH激动剂诱导绝经后症状，如潮红和骨量降低。在用雄激素的情况 下，还观察到痤疮、体重增加和不可逆性情绪不稳。

当前，depot-MPA(醋酸甲羟孕酮)是批准用于治疗子宫内膜异位症的唯 一孕激素。即使应用仅6个月后，骨量也可能降低。因此，在任何情况下 均不得使用醋酸甲羟孕酮超过2年时间(depo-subQ provera 104内科医生信 息；治疗子宫内膜异位症相关性疼痛中的皮下长效醋酸甲羟孕酮与醋酸亮 丙瑞林；P.G.Crosignani等，Human Reproduction第21卷，第1期，第248-256 页，2006)。

EP 1257280B1表明微粉化屈螺酮可以适于治疗子宫内膜异位症：在 该公开文本的第[0045]段中，描述了具有低浓度雌激素或没有任何雌激素的 屈螺酮组合物可以用于治疗子宫内膜异位症等。在该公开内容的上下文中， 这借助了屈螺酮的孕激素属性。因此，因其孕激素活性，屈螺酮已经被描 述为适于治疗子宫内膜异位症。EP 1257280B1描述从0.5至10mg屈螺 酮的量为有效。EP 1257280B1没有提及关于用屈螺酮治疗子宫内膜异位 症的持续时间的任何事项。

子宫内膜异位症还可以在腹腔镜手术中通过摘除子宫内膜异位症病灶 加以治疗。然而，这种介入疗法后的复发率极高(25-30％)。在此类特别棘手 的病例中，彻底摘除子宫的子宫切除术是最终治疗选项。

因此，目前没有任何充分平衡了副作用、治疗效力和复发率的子宫内 膜异位症的长期疗法。

本发明的一个目的是提供用于治疗子宫内膜异位症的新治疗方法，该 新治疗方法比目前可用的治疗疗法具有更好的活性和副作用谱。尤其，本 发明的治疗方法应当允许持久或长期治疗子宫内膜异位症。

该目的由本发明通过用于持久治疗子宫内膜异位症的一种新治疗方法 实现。

根据本发明，使用盐皮质激素受体拮抗剂制备用于治疗子宫内膜异位 症的药物。

这里，用所述盐皮质激素受体拮抗剂治疗的持续期可以延续至少6个 月、优选甚至超过24个月时间。

若所述治疗意图实施小于6个月时间，则排除屈螺酮作为皮质激素受 体拮抗剂。

为此目的，盐皮质激素受体拮抗剂可以独自或与其他物质组合使用。

在这类组合应用中，优选与来自以下组的至少一种化合物一起使用：

●孕激素，

●所谓SERM(选择性雌激素受体调节物)，

●SPRM(选择性孕酮受体调节物)，

●孕激素与雌激素的组合，

●孕酮受体拮抗剂，

●雌激素受体拮抗剂，

●糖皮质激素，

●雌激素受体同种型特异性配体(ER-β配体)，

●雄激素，

●抗雄激素药，和

●SARM(选择性雄激素受体调节物)。

本发明也涉及化合物制备用于治疗子宫内膜异位症的药物的用途，其 中所述的化合物兼有其抗盐皮质激素作用和对其他受体的作用。