[发明专利]血管紧张素转换酶抑制剂的加成盐、其制备及药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及携有NO供体酸的血管紧张素转换酶抑制剂的新的加成盐、制备它们的方法以及含有它们的药用组合物。

这些化合物可以用于高血压和心血管疾病领域。

背景技术

高血压使得血管意外的风险增加，特别是脑血管和冠脉血管意外。它越来越多地与病理学(例如动脉粥样硬化)有关，或与代谢性疾病(例如肥胖、糖尿病或肾功能不全)有关，它显著地提高了血管痉挛和血栓形成的风险。

自1980年发现其心血管作用以来，一氧化氮(NO)一直被认为是血管扩张和血管保护分子，能够预防血管痉挛、动脉粥样硬化和血栓形成，因此该调节剂能够提供对心血管疾病的保护。NO基本上是由内皮产生的。NO通常被认为具有血管扩张、抗粘连、抗血栓形成、抗炎和抗氧化性能。

血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)，例如培哚普利(Ferrari等，2005，Am JHypertension，18，142S-154S)，为治疗药物，其心血管保护作用众所周知；这些产品能够降低动脉压、心肌梗塞、心功能不全、左心室功能障碍、中风和心血管死亡率。这些有益的作用也发现在有或无动脉粥样硬化的糖尿病患者中。对于培哚普利而言，最近的临床数据证实了其抗粥样硬化和抗炎性能及其对内皮功能障碍的有益作用(Ferrari等，2005)。通过阻断该转换酶，ACE抑制剂能够：(1)预防血管紧张素II的形成，它是与心血管疾病有关的有效的血管收缩剂(Kon和Jabs，2004，Current Opinion NephrolHypertens，13，291-297；Unger，2002，Am J Cardiol，89，3A-10A；Ferrari等，2005)，以及(2)保护缓激肽免于降解，由于NO的内皮产生，缓激肽对心血管具有有益的作用(通过抗局部缺血作用)(Unger 2002；Ferrari等，2005)。

在多种病理状态下(例如动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等)，实事充分表明NO的产生减少或者甚至完全不存在(Gewaltig和Kodja，2002，Cardiovasc Res，55，250-260；Russo等，2002，Vasc Pharmacol，38，259-269)。在内皮功能障碍的情况下，ACE抑制剂的有益作用以及缓激肽降解的抑制作用程度减轻。已经推断混和产品(ACE抑制剂和NO供体)在这些各种病理状态中是有益的，更特别是在心血管病理中。

而且，NO供体化合物(例如硝基甘油)已经长期用于治疗心绞痛和心功能不全。这些产品的有益作用与其能够产生NO(自然产生或代谢产生)的能力有关。从它们在高血压患者的使用中也观察到这些NO供体能够使得动脉收缩压明显降低(Nesbitt，2005，高血压(Hypertension)，45，352-353)。动脉收缩压异常是脑和心脏意外事件的主要风险因素，它通常对抗高血压治疗具有抗性。确实，尽管已经证实了产品如ACE抑制剂和其它类抗高血压产品的抗高血压和血管保护作用，然而动脉压(特别是动脉收缩压)仍然很难控制，在高血压患者中保持了较高的发病率和死亡率。

因此，在ACE抑制剂例如培哚普利上添加NO供体的性能似乎是对抗心血管疾病的重要策略。的确，具有NO供体的性能将提高抗高血压、心脏保护和血管保护特性，这是因为NO为血管扩张、抗血小板(因此能够抗血栓形成)、抗粘连和抗氧化分子(Walford等，2003，J.Thromb.Haemost.，1，2112-2118；Gewaltig和Kodja，2002，Cardiovasc Res，55，250-260)。

发明内容

本发明化合物具有此类双重药理学活性，因而使得其在高血压和心血管病理领域中具有重要的性能。

更特别的是，本发明涉及式(I)的盐：

(A)_m·(B)_n                       (I)

其中A代表血管紧张素转换酶抑制剂化合物，它含有至少一种盐形成碱性官能团，B代表含有至少一种盐形成酸性官能团和至少一种NO供体基团的化合物，m代表B中已经转化为盐的酸性官能团的数目，n代表A中已经转化为盐的碱性官能团的数目，

A和B之间的键为离子型。

“盐形成碱性官能团”可以理解为是能够接受质子的官能团。

盐形成碱性官能团的实例可以是伯、仲或叔胺。

“盐形成酸性官能团”可以理解为是能够释放质子的官能团。

盐形成酸性官能团的实例可以是-CO₂H、-SO₃H或P(O)(OH)₂基团。