[发明专利]一种盐酸甲氯酚酯与聚乙二醇的药物组合物及其制备方法

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸甲氯酚酯与聚乙二醇的药物组合物及其制备方法。

2、背景技术

盐酸甲氯芬酯(Meclofenoxate Hydrochloride)是使用多年的中枢神经系统的兴奋药，1957年由法国科学院合成，化学名为2-(二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐。能促进脑细胞的氧化还原代谢，增加对糖类的利用，对中枢抑制患者有兴奋作用。用于治疗外伤性昏迷、酒精中毒、新生儿缺氧症、儿童遗尿症，疗效确切，安全性好。

由于盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定，目前国内外上市的供静脉注射给药的剂型为冻干制剂和无菌分装制剂。然而，无菌分装制剂生产环境要求较高，产品稳定性不理想，限制了本品的广泛应用；冻干粉针制剂为水溶液干燥后制得的，产品的稳定性不好，尽管许多厂家在生产过程中加入大量稳定剂，用于改善药品稳定性，但效果仍不尽人意。因此研制盐酸甲氯芬酯的具有高稳定性的制剂，为临床需要。

3、发明内容

为了解决现有技术盐酸甲氯芬酯易水解，在水溶液中极不稳定的问题，本发明提供一种性质稳定、贮存方便的盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇的药物组合物及其制剂。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇的药物组合物，该药物组合物中盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇的重量比为1∶0.002-0.1，优选为1∶0.005-0.05。

本发明所述聚乙二醇为PEG-2000、PEG-4000或PEG-6000，优选为PEG-4000。

本发明药物组合物可以与药学上可接受的辅料制成任一剂型；优选注射剂，包括溶液型注射剂和注射用无菌粉末(包括注射用冷冻干燥制剂和注射用无菌分装制剂)；进一步优选为制成注射用无菌分装制剂。

本发明还提供了盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇药物组合物无菌分装制剂的制备方法：称取无菌盐酸甲氯芬酯和聚乙二醇；将聚乙二醇超微粉化，将盐酸甲氯芬酯和超微粉化的聚乙二醇置于无菌容器中，使用混粉机械进行无菌混粉，分装于抗生素玻璃瓶中。

经过本发明人的长期研究发现，将盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇组成药物组合物联合应用，聚乙二醇可有效吸收制剂和贮藏过程中引入的水分，形成内水，防止盐酸甲氯芬酯水解，或分散水分，平衡整个系统内的水分，降低盐酸甲氯芬酯的水解，与市售注射用盐酸甲氯芬酯相比，提高了盐酸甲氯芬酯的稳定性，便于长期贮藏。

与现有技术相比，本发明组合物的优点在于：盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇联合应用，与单用盐酸甲氯芬酯相比，稳定性明显提高，提高了临床用药的安全性。

以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果，但不应理解为对本发明的限制。

实验例1聚乙二醇的型号筛选

供试品盐酸甲氯芬酯与不同型号的聚乙二醇的药物组合物，配比：1∶0.04，

不同型号的聚乙二醇包括PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000和PEG-8000。

实验方法将供试品置于相对湿度为92.5％的干燥器内放置10天，在第5天和第10天分别取样检测以下检测项目。

吸湿性根据供试品放置0天、5天和10天的重量，计算供试品的吸湿性。

有关物质照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-乙腈-碳酸铵水溶液(1.57g→1000mL)-乙醚(20∶55∶25∶3)为流动相；检测波长为273nm，理论板数按盐酸甲氯芬酯峰计应不低于1500。

取供试品适量，加流动相制成每1mL中约含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高为满量程的10％～20％；再精密量取上述两种溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。根据杂质峰与主峰面积计算有关物质含量。

实验结果

表1聚乙二醇型号筛选

由表1可见，供试品在湿度为92.5％的干燥器内放置10天：

(1)盐酸甲氯芬酯与PEG-1500的药物组合物放置10天的有关物质明显升高，吸湿性较强，性状变化较大；

(2)盐酸甲氯芬酯与PEG-2000的药物组合物放置5天的有关物质及性状均无明显变化，放置10天有关物质稍有升高，性状有结块；