[发明专利]一种左甲状腺素钠片剂

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种稳定的以左甲状腺素钠为有效成分的片剂。

背景技术

左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)的又称四碘甲状腺原氨酸钠(L-T₄)，其化学名称为(S)-2氨基-3-[4-羟基-3]5二碘代苯氧基)-3，5-二碘代苯基]丙酸钠，左甲状腺素钠是人体内源性甲状腺素的左旋同分异构体的单钠盐，主要用于甲状腺功能减退症的补充或替代治疗以及甲状腺疾病中垂体促甲状腺激素的抑制性治疗，由于其与人体内的内源性甲状腺素结构相同，因而是甲状腺激素替代治疗的最佳药物，并在临床中得到了广泛应用，目前，其应用包括：治疗非毒性的甲状腺肿；甲状腺肿切除术后预防甲状腺肿复发；甲状腺功能减退的替代治疗；与抗甲状腺药物协同冶疗甲状腺功能亢进症疗；甲状腺恶性肿瘤术后的抑制治疗等。

但是含左甲状腺素钠的药物制剂显示出相对比较短的储存期限，光、热、空气和湿度都会影响制剂的稳定性，目前对其稳定性进行了很多研究，但是依然与临床应用需要有一定差距，因而需要通过过量剂量来弥补稳定性差造成的有效成分含量的降低。

US5635209公开了包含左甲状腺素钠和碘化钾的组合物制剂。

DE19541128公开了用硫代硫酸盐稳定的左甲状腺素钠制剂。

WO9959551公开了一种左甲状腺素钠制剂。包含有效成分、明胶和填充剂并且不含有机溶剂残留物。该制剂虽然提高了制剂稳定性。但是由于采用了常温下溶解度小粘性大的明胶，且明胶用量相对比较大，因而对生产工艺的要求比较高，比如要采用保温处理以及流化床喷雾制粒，而左甲状腺素钠制剂本身又要求尽量避免较高的温度，因此这种制备工艺并不利于制剂的稳定。

WO2005004849公开了包含左甲状腺素钠、平均粒度小于125μm和基于制剂总重量60-85％重量的微晶纤维素，以及基于制剂总重量5-30％重量的预胶化淀粉。该制剂对水分有比较严格的要求，当水分过低时制剂稳定性反而降低，实际生产中干燥过程对于水分的控制比较困难，而对于微晶纤维素粒度的要求也增加了制剂工艺的复杂性。

由于左甲状腺素钠的治疗剂量小、治疗指数非常窄，且需要治疗过程中体内甲状腺素变化随时调整治疗剂量，因此确保左甲状腺素钠在有效期内含量的稳定性对于疾病治疗和安全具有重要作用。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种稳定性和溶出度显著提高的左甲状腺素钠制剂，其剂型为片剂。

本发明左甲状腺素钠片的重量份组成为：左甲状腺素钠0.05份，磷酸氢钙15-25份，微晶纤维素18-25份，糊精4-8份，淀粉羟乙酸钠0.5-4份，偏甘油酯0.5-1份。其中淀粉羟乙酸钠占处方组成总重量的1-8％组成时稳定性显著提高。

综合考虑片剂的其它性能优选淀粉羟乙酸钠用量为2-3份，占片剂组成总重量的4-6％。

本申请的偏甘油酯为适用于制药的常用偏甘油酯，优选链长含12-24个碳原子的偏甘油酯。

左甲状腺素钠片的稳定性和辅料组成有很大关系，研究中意外发现辅料淀粉羟乙酸钠在片剂中不仅起到崩解剂作用，而且可以起到稳定剂的作用，通过选用淀粉羟乙酸钠以及与之想适应的其它辅料如填充剂磷酸氢钙、微晶纤维素、糊精，本发明左甲状腺素钠片制剂稳定性得到了超乎意料之外的提高，使制剂的有效期显著延长，使热、光和空气、湿度等对制剂的影响明显减小，而偏甘油酯在本申请中不仅起到润滑剂的作用，而且由于其乳化性能大大提高了片剂的溶出效率。即本申请的组合物在保持稳定性的同时制剂溶出度和生物利用度也显著提高。

本发明在制剂制备工艺简单，制备过程中不需要加入过量剂量以确保制剂有效成分的量，节约了原料药，同时由于储存期间有效成分比较稳定，能确保治疗过程中用药剂量的准确性。

本发明的片剂左甲状腺素钠含量为10-200μg/片，优选20-150μg/片，特别是含50μg/片或者100μg/片或150μg/片。

由于本发明的片剂左甲状腺素钠含量相对比较小，因此将左甲状腺素钠做微粉化处理更加有利于控制制剂的含量均匀性。

本发明的制剂可以采用直接压片法制备。避免了制备过程中湿、热的影响。

本发明片剂中没有采用制剂上常用的乳糖作为填充剂，可以适用于对乳糖不耐受的病人，提高了制剂的应用范围。

本发明制剂对于水分的控制没有特殊的要求，按照一般片剂的要求控制制剂的水分含量即可。