[发明专利]用于治疗增生性疾病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及增生性疾病、尤其是肿瘤的治疗方法及其药物组合物，特别是涉 及一种含有式I化合物或其可药用盐与抗增生剂联合使用的药物组合物。

背景技术

国际癌症协会(National Cancer Institute)估计，仅在美国，每三个人中就有一人 在其一生中会遭遇癌症。患有癌症的人中约50％至60％的人会死于该疾病。这种 疾病的广泛发生对改善肿瘤尤其是恶性肿瘤的治疗方案提出了迫切需求。

目前已发现了多种癌症，并已对应研制了许多抗癌剂来消灭体内的癌症。根 据它们的作用机理进行分类，列举如下：

一种类型的化疗剂被称为金属配位络合物。认为这种类型的化疗形式主要是 使DNA发生链内和链间交联，从而阻止了细胞的复制。其结果是开始抑制并然后 逆转了肿瘤的生长。另一种类型的化疗剂被称为烷化剂。这些化合物通过向分裂 的癌细胞的DNA中插入外来的组合物或分子，破坏癌细胞的正常功能并阻止其增 生。另一种类型的化疗剂是抗肿瘤物质。这种类型的物质可预防、杀死或阻断癌 细胞的生长和扩散。还有非甾体芳香酶抑制剂、双官能烷化剂等等抗癌剂。

紫杉醇则代表了一类促进微管蛋白聚合作用的抗微管剂，抑制细胞有丝分裂。 已经表明Taxo17(紫杉醇)在体内具有极好的抗肿瘤活性并已将其用于各种癌症 的治疗，包括乳癌、卵巢癌和肺癌。但目前，已有一些肿瘤对紫杉醇形成了抗药 性。

血管生成在生命的各种过程中发挥了重要作用，例如胚胎发育、伤口愈合以 及雌性生殖功能。但异常的血管生成都和疾病有联系，例如糖尿病导致的视网膜 病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化。新血管的形成及其渗透性主 要是通过血管内皮生长因素(VEGF)调节的，而肿瘤血管的生成有两个不同的受 体：VEGF-R1(fms-1 ike酪氨酸激酶，Flt-1)和VEGF-R2(激酶辖区，KDR/胎儿肝脏 激酶-1，Flk-1)。VEGF KDR受体是血管内皮细胞特有的(参见：Farrara et al.Endocr. Rev.1992，13，18；Neufield et al.FASEBJ.1999，13，9)。

VEGF和更多特殊的VEGF-A在人类中以三种异构体(通过改变并接)的形式 存在，它们的命名是根据氨基酸基团的数字来决定的：VEGF 121，VEGF 165和 VEGF189。这三种异构体根据与肝素的结合和扩散性有不同的官能性。胎盘生长 因素(PIGF)仅与VEGF-R1/Flt-1结合。

VEGF的表达是由缺氧(Shweiki等，Nature 1992，359，843)和细胞素、生长 因素多样性引起的，例如白细胞介素-1，白细胞介素-6，表皮生长因素和变态生长 因素α、变态生长因素β。

VEGF受体膜边界存在于活跃的内皮细胞表面，并控制了细胞内酪氨酸激酶 辖区，这对于细胞内信号的传导是很必要的。有理论说VEGF二聚体是由两个受 体分子聚合而成，它引起了受体细胞内部分自身磷酸化随之SH2抑制性蛋白质的 连接。磷脂酶C，磷脂酰肌醇-3激酶和鸟苷三磷酸酶活性蛋白质(GAP)的后续磷酸化 已被证明。

很多人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和癌显示出较高程度的VEGF及其受体。 由此引出的假说是VEGF是由肿瘤细胞释放出来的，它刺激了毛细血管的成长、 以旁分泌的形式增生肿瘤内皮细胞并通过增加血液的供给加快了肿瘤的生长。增 加了的VEGF现象可以解释神经胶质瘤病人为什么会发生大脑水肿。对VEGF现 象或者VEGF活性被抑制的研究可以直接证明VEGF所起的作用就是体内肿瘤血 管生成因素。它的成功在于抗VEGF抗体、抑制信号转导显性一阴性VEGF-2突 变体、反义VEGF RNA技术。所有的方法均可以减少神经胶质瘤细胞系或其他体 内肿瘤细胞系的生长，进而抑制肿瘤血管生成。有三个主要机制在抗肿瘤的血管 生成抑制剂活性方面起着重要作用：1、抑制脉管的生长，特别是毛细血管，这样由 于细胞死亡和增生之间存在平衡，最终没有纯净的肿瘤生长。2、由于流进、流出 肿瘤的血液缺乏从而阻止了肿瘤细胞的迁移。3、抑制内皮细胞的增生，从而避免 周围组织中的内皮细胞的旁分泌效应。