[发明专利]一种稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统及其制备方法

说明书

技术领域

一种稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统及其制备方法，通过超声波、高压均质或微流化技术将白蛋白结合在载有紫杉烷类药物的脂质囊胞上，可以显著提高脂质囊胞的稳定性以及提高药物在脂质囊胞中的包封率，尤其是可以提高药物的治疗效果。

背景技术

紫杉烷类化合物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、司匹卡亭、紫杉烷-2，13-二酮、紫杉醚、表紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-木糖酰-10-去乙酰紫杉醇、5β，9β，10β-三羟基-环9，10-缩丙酮乙酸酯、三尖杉宁碱等，其中紫杉醇和多烯紫杉醇的已在多国上市并应用于临床。

紫杉醇是一种天然的抗癌原料药，为白色结晶粉末、难溶于水及许多药用溶媒，水中溶解度仅为0.006mg/ml，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂，紫杉醇是一个复杂的二萜类化合物，具有含氧四环的紫杉烷环及酯侧链，分子式为：C47H51NO14，分子量：853.90，在PH4～8范围内紫杉醇比较稳定，碱性条件下很快分解，酸性条件下比较稳定。

目前上市的紫杉醇静脉注射液最早由NCI于1978年研制，该药物由施贵宝药厂生产，现已进入我国市场。处方以CremophorEL50％(v/v增溶剂)，50％(v/v)无水乙醇为溶媒，紫杉醇浓度达6mg/ml，用5％右旋糖酐稀释或生理盐水稀释至0.3～1.2mg/m，紫杉醇理化性质可稳定12h以上。现FDA批准的给药方案是每21d静脉滴注一次，每次将总给药剂量的1/3用500ml5％右旋糖酐稀释后8h内滴完，连续滴注24h，最低给药剂量135mg/m2。该处方给药后数分钟，部分病人出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应。研究认为，这主要是处方中CremophorEL引起体内组胺释放造成。其在紫杉醇注射液中使用剂量明显高于所有已上市制剂，目前多采取在给药前数小时服用苯海拉明、地塞米松、氨茶碱等抗组胺剂防止过敏反应的发生。研究还发现，注射液中CremophorEL与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，因此专家建议临床使用玻璃、聚乙烯容器及内衬聚乙烯的硝化甘油管为输液器具。

多烯紫杉醇(Docetaxel)英文名：Docetaxel，是由罗纳普朗克·乐安公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，属微管解聚抑制剂，本品通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。本品已于1995年4月在墨西哥首次上市，并随即在英、美、法、意、德、日等主要国家上市，目前批准的适应症有经蒽环类抗肿瘤药物治疗无效或仍复发的晚期和转移性乳腺癌及曾经治疗无效的非小细胞肺癌。

多烯紫杉醇抗瘤谱广，抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。乳腺癌和肺癌是国内最为常见的两类肿瘤，且其发病率还有上升趋向。Goldman公司估计多烯紫杉醇1998年的全球销售额可达3亿美元。

多烯紫杉醇为白色或类白色粉末，具亲脂性，几乎不溶于水。其注射液为黄色或棕黄色粘稠液体，规格有20mg，80mg。每瓶20mg注射液为将无水多烯紫杉醇20mg溶于吐温800.5ml中制成；每瓶80mg注射液为将无水多烯紫杉醇80mg溶于吐温802ml中制成，溶剂为13％w/w的注射用乙醇水溶液。

脂质囊胞是利用磷脂双分子层内嵌入胆固醇所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂，磷脂是构成脂质囊胞的主要化学成分，其中最具有代表性的是卵磷脂。卵磷脂主要来自蛋黄和大豆，制备成本低，性质稳定，属于中性磷脂。磷脂酰胆碱是形成许多细胞膜的主要成分，也是制备脂质囊胞的主要原料，胆固醇也是脂质囊胞另一个重要组成成分，它是许多天然生物膜的重要成分，本身并不形成膜结构，但是能够以1∶1甚至2∶1的摩尔比插入磷脂膜中。加入胆固醇可以改变脂膜的相变温度，从而影响膜的通透性和流动性。因此胆固醇具有稳定磷脂双分子膜的作用。

按脂质囊胞的结构和粒径分类，可以分为：单室脂质囊胞、多室脂质囊胞和多相脂质囊胞，按脂质囊胞电荷性可以分为中性脂质囊胞、负电性脂质囊胞、正电性脂质囊胞。

药物包裹于脂质囊胞内，可降低在组织中扩散而缓慢向血液中释放药物，从而延长药物作用时间，脂质囊胞能选择性地分布于某些组织和器官，增加药物对淋巴系统的定向性，提高药物在靶部位的治疗浓度。尤其对抗癌药物，能使之选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞，对正常组织、细胞的毒性明显降低或无损害作用。对脂质囊胞表面性质进行改变，如粒径大小、表面电荷、组织特异性抗体等，可提高药物对靶区的选择性，从而也降低了毒性，减少了不良反应。