[发明专利]一种改进的盐酸多奈哌齐关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸多奈哌齐关键中间体2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基 烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮的制备方法，属化工和化学医药领域。

背景技术

盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆 (AD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂。具有高度选择性，剂量小，半衰期 长，不良反应小，无肝脏毒性等优点。化学名是：2，3-二氢-5，6-二甲 氧基-2-[[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1-茚满-1-酮盐酸盐。多奈哌齐结 构式如下：

目前，有关多奈哌齐及其盐的合成路线有多种，其中本发明所述 关键中间体涉及到的路线为5，6-二甲氧基-1-茚满酮与1-苄基-4-哌 啶甲醛缩合得到缩合物I，然后将缩合物I氢化还原得到多奈哌齐。 中国药学杂志2005年9月第40卷第18期，盛荣、胡永洲在《多奈 哌齐的合成研究》一文中公开了5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)与1-苄 基-4-哌啶甲醛(III)在氢氧化钠存在下，甲醇做溶剂，室温下反应 制备缩合物2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮(I) 的方法，经过多次实验发现，按照这种方法做，每次都有20％左右的 一个大杂质生成，经确定此杂质的结构式为：

公开号为WO2007108011的专利中也提到5，6-二甲氧基-1-茚满 酮(II)与1-苄基-4-哌啶甲醛(III)在氢氧化钠存在下，醇作溶剂， 制备缩合物I的方法，并指出了反应中也生成了很难去除的杂质，即 化合物II。

公开号为WO2007119118的专利中提到，在相转移催化剂及碱金 属的氢氧化物共同存在下，氮气保护下，在有机溶剂和水的混合溶剂 中，5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)与1-苄基-4-哌啶甲醛(III)反应合 成(I)，虽然收率和纯度都较高，但过程中要用到氮气保护、相转移 催化剂及混合溶剂，且反应时间需要7～8小时，反应时间较长，后 处理中要加入大量水，之后减压蒸去溶剂，再过滤得到产物，工序较 长。

美国专利US2007191610中提到，在抗氧剂及碱金属的醇盐存在 下，在有机溶剂中，化合物(II)与化合物(III)反应合成(I)，虽 然收率和纯度都较高，但过程中要用到抗氧剂，还需要制备碱金属的 醇盐，反应后处理要用到浓盐酸调PH值，还需要用水和甲醇洗涤， 整个操作过程复杂。

发明内容

本发明的目的在于公开一种操作简便、反应时间短、反应溶剂单 一、收率高、杂质少的多奈哌齐关键中间体2-(1-苄基-哌啶-4-基甲 基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮(I)的制备方法，以解决现有技术存 在的操作复杂、时间长、杂质多、且用到相转移催化剂和混合溶剂等 问题。

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：

本发明采用的技术方案为：在碱金属的氢氧化物存在下，5，6-二 甲氧基-1-茚满酮(II)和1-苄基-4-哌啶甲醛(III)在C6～C12的含苯 芳香烃类有机溶剂中反应生成化合物(I)。

本发明所述C6～C12的含苯芳香烃类有机溶剂选自下列之一：甲 苯、二甲苯、对氯甲苯。优选为甲苯。

所用有机溶剂的体积用量是化合物(II)质量的5～30倍(ml/g)。 优选为10～20倍(ml/g)。

所述反应中的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明所述的反应物投料物质的量比为化合物(II)：化合物(III) (摩尔数之比)＝1∶1.0～2.0。优选为1∶1.0～1.2。

本发明所述的反应的温度为30～110℃，反应时间0.5～48小时。 优选为50～80℃，反应时间优选为0.5～3小时。

推荐所述的制备方法可按照如下步骤即可：