[发明专利]一种阿仑膦酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其涉及阿仑膦酸的合成方法，属化学合成技术领域。

背景技术

阿仑膦酸钠是治疗骨质疏松症的常用药。它通过阻止骨组织的吸收，避免患者的过量骨损失。目前已公开了几种合成阿仑膦酸及其钠盐的方法。这些方法都是基于氨基丁酸与亚磷酸在氯化剂包括三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷存在下反应，然后经水解得到阿仑膦酸，进而，阿仑膦酸与适量的氢氧化钠反应成盐得到阿仑膦酸钠。

最早制备阿仑膦酸的方法是在无溶剂或稀释剂存在下由氨基丁酸与亚磷酸、三氯化磷反应，再经水解得到阿仑膦酸。存在的问题是随着反应进行，反应混合物固化不能搅拌，造成反应局部过热，发生亚磷酸分解生成磷化氢自燃，造成安全隐患；而且反应不均匀收率只有40％左右。

为了克服上述缺点，人们采用在体系中加入溶剂或是稀释剂使反应在均相条件下进行，然而这些方法都或多或少地存在着一些缺点。美国专利4407761提供一种以氯苯为稀释剂，由氨基丁酸与亚磷酸、三氯化磷反应制备阿仑膦酸的方法。但反应过程生成一种粘稠的橘黄色物质，使搅拌难于进行。而且氯苯具有很强的毒性，对环境造成污染，在阿仑膦酸中有一定的残留。美国专利US4922007和US5019651则给出一种以甲磺酸为溶剂，由氨基丁酸与亚磷酸、三氯化磷反应制备阿仑膦酸的方法，甲磺酸具有很强的腐蚀性和刺激性，无论是使用还是在生产甲磺酸过程中都对环境产生严重污染。此外，甲磺酸与三氯化磷发生强放热反应，大规模生产可能出现危险。美国专利20060293524A1提供一种以环丁砜为溶剂，生产阿仑膦酸的方法，但环丁砜不易生产，环丁砜在使用中发生部分分解，而且阿仑膦酸的收率较低，只有76％左右。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之不足，提供一种适合大规模生产，安全可靠，产品易分离，操作性强、收率高、成本低的阿仑膦酸的合成方法。

本发明提供的阿仑膦酸的合成方法包括如下步骤：(a)膦酰化反应：4-氨基丁酸、亚磷酸和三氯化磷或五氯化磷在非质子极性溶剂中反应，得到反应混合物。

本发明提供的阿仑膦酸的合成方法还包括如下步骤：

(b)水解反应：将步骤(a)中得到的反应混合物加热水解，得反应液；

(c)析晶：将步骤(b)得到的反应液结晶，得到阿仑膦酸。

本发明的合成方法中，非质子极性溶剂选自1，3-二甲基咪唑啉酮、1，3-二乙基咪唑啉酮、1，3-二丙基咪唑啉酮、1，3-二丁基咪唑啉酮、1，3-二甲基丙撑脲、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或四甲基磷酰胺；非质子极性溶剂优选1，3-二甲基咪唑啉酮、1，3-二乙基咪唑啉酮、1，3-二丙基咪唑啉酮、1，3-二丁基咪唑啉酮。

本发明的合成方法中，4-氨基丁酸与非质子极性溶剂的用量以w/v计优选为1(4-氨基丁酸重量)：1～10(非质子极性溶剂体积)。

本发明的合成方法中，4-氨基丁酸和亚磷酸、三氯化磷或五氯化磷在非质子极性溶剂中反应，其反应温度优选为35℃～120℃，反应时间优选为1～6小时。

本发明的合成方法中，步骤(b)反应混合物加热水解的温度优选为80～120℃，水解时间优选为1～10小时。

本发明的合成方法中，步骤(c)优选使用含有1～3碳原子的醇结晶得到阿仑膦酸。

本发明为4-氨基丁酸和亚磷酸、三氯化磷或五氯化磷发生反应提供非质子极性溶剂环境，非质子极性溶剂能够与水互溶，可溶解亚磷酸，使反应在均相条件下进行，克服了反应物固化不能搅拌的弊端，从而避免了因反应局部过热，发生亚磷酸分解生成磷化氢自燃，发生危险的问题。本发明使用非质子极性溶剂合成阿仑膦酸的方法较之以氯苯、甲磺酸等溶剂合成阿仑膦酸的方法，能够明显提高阿仑膦酸的收率。本发明阿仑膦酸的收率均在80％以上，其中使用1，3-二甲基咪唑啉酮、1，3-二乙基咪唑啉酮、1，3-二丙基咪唑啉酮、1，3-二丁基咪唑啉酮、1，3-二甲基丙撑脲、乙二醇二甲醚等溶剂收率可达90％以上，这是在合成阿仑膦酸的领域中，不曾达到过的，因此，本发明进步性显而易见。此外，由于本发明在酸性条件下反应，使得溶剂性质稳定、无挥发，反应完后经减压蒸馏可回收套用，损失少，成本低，尤其适合大规模生产，安全可靠，产品容易分离，可操作性强，收率高。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明：

实施例1