[发明专利]培哚普利特丁胺的新晶形

说明书

本申请为2004年6月18日提交的申请号为PCT/CH2004/000374、发明名称为“培哚普利特丁胺的新晶形”的国际申请的分案申请，该申请于2005年12月26日进入中国国家阶段，申请号为200480017867.2。

技术领域

本发明涉及培哚普利特丁胺的两种新晶形。

背景技术

培哚普利((2S，3aS，7aS)-1-[2-(1-乙氧基羰基-(S)-丁基氨基)-(S)-丙酰基]-八氢吲哚-2-甲酸)具有以下式(I)的结构：

培哚普利特丁胺是培哚普利的叔丁基胺盐。

培哚普利是ACE抑制剂(ACE＝血管紧张素转化酶)，用于治疗心血管疾病，尤其是治疗高血压和心力衰竭。

合成培哚普利的方法在EP 49658、US 4,508,729、EP 308341和US4,914,214中有记载，在EP 1256590和WO 01/58868中也有记载。

在WO 01/87835、WO 01/87836和WO 01/83439中记载了使培哚普利特丁胺从乙酸乙酯中(WO 01/87835)、从二氯甲烷或乙酸乙酯(WO01/87836)和从氯仿中(WO 01/83439)结晶的方法以及在那些方法中获得的α(WO 01/87835)、β(WO 01/87836)和γ(WO 01/83439)晶形。

发明内容

现已发现通过使任一晶形的培哚普利特丁胺从含有0.9至2.5％v/v水的叔丁基甲基醚中结晶或者通过在含有0.9至2.5％v/v水的叔丁基甲基醚中对培哚普利特丁胺的α或β晶形进行转化，可能获得两种其它的晶形，即δ和ε晶形，这取决于精确的条件。这些新的δ和ε晶形通过以下的X-射线衍射数据进行表征(参见下面的表1和表2)：

表1：培哚普利特丁胺δ晶形的X-射线衍射数据(由通过CuK_α照射得到的粉末图谱获得相对强度)

注：众所周知强度可能由于结构影响而变化。

表2：培哚普利特丁胺ε晶形的X-射线衍射数据(由通过CuK_α照射得到的粉末图谱获得相对强度)

注：众所周知强度可能由于结构影响而变化。

根据本发明，ε晶形是通过使任一晶形的培哚普利特丁胺在30至45℃下、优选在34至45℃下从含有1.5至2.5％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中结晶获得的；所述结晶有利地在搅拌下进行。如果之后除去水，有利地通过共沸蒸馏除去，优选在35至37℃下进行，然后在30至45℃下、优选在35至37℃下继续搅拌至少15小时，则ε晶形转化为δ晶形。

另外，通过在33至38℃下、优选在35至37℃下在含有0.9至1.4％v/v水、优选含有1.0至1.1％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中进行搅拌并用δ晶形引入晶种可将已知的培哚普利特丁胺的α和β晶形转化为δ晶形。

在含有0.9至1.4％v/v水、优选含有1.0至1.1％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中，通过用ε晶形引入晶种可以在28至35℃下、优选在31至33℃下将已知的α和β晶形转化为ε晶形。

不引入晶种也可以进行这些转化，但是在边缘区域当然无法确定地预测获得的是δ晶形、ε晶形还是这些晶形的混合物。

α和β晶形向ε晶形的转化也可以于35至38℃下在含有1.5至2.0％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中进行。

培哚普利特丁胺的δ和ε晶形均是新晶形并且是本发明所涉及的内容。

根据本发明，它们可以用作治疗活性物质，并且可与可药用的载体材料一起被加工成药物。所述药物则可以用于治疗心血管疾病，尤其是治疗高血压和心力衰竭。

用于制备药物的可药用载体材料是通常已知的，并且对本领域技术人员而言是熟悉的。

由于药学活性物质的不同形式例如新的结晶形式通常表现出不同的生物利用度、溶解性和溶出速率，所以它们可能对相关的病人非常有利，因为它们使得降低剂量或延长给药间隔并最终减少用药花费成为可能。

具体实施方式

以下实施例用于对本发明进行举例说明，但不以任何方式限制本发明的范围及其应用：

在Philips ADP1700粉末衍射仪上使用K_α1＝0.15406nm和K_α2＝0.15444的Cu照射和40kV的电压测定X-射线衍射谱。

实施例1：培哚普利特丁胺的ε晶形