[发明专利]一类6－芳基取代吡啶类化合物的药物用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及一类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类化合物用于制备抗肿瘤药物和药物组合物的用途。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。根据世界卫生组织报告，全世界50亿人口中，每年新发病例约900万例，因肿瘤而死亡者达700万人，且每年还有增加的趋势。药物治疗在恶性肿瘤的三大疗法中占有重要地位。在抗肿瘤药物的研究上，已取得了重大发展。近年来，随着分子肿瘤学、分子药理学的不断发展，以及对肿瘤本质的阐明，大规模、快速筛选组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程。在相当一段时期，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体，针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物成为目前国内外关注的热点。

常见的细胞毒类抗肿瘤药分为如下几类：(1)拓扑异构酶抑制剂如喜树碱类化合物及其半合成衍生物伊立替康和拓扑替康；高喜树碱类化合物(homocam ptothecin，HCPT)，氟替康(diflom otecan)等。(2)胸苷酸合成酶抑制剂如雷替曲塞、AG337，多靶点抗叶酸剂(MTA)培美曲塞(pemetrexed，商品名Alimta)等。(3)铂类抗肿瘤药物如顺铂和第三代铂类抗肿瘤药物如奥沙利铂、萘达铂和赛特铂(satrapiatin，JM-216)。均说明细胞毒类药物仍然具有较为广泛的市场和确定的疗效。

哌嗪类化合物具有广泛的药理活性，如常用药：镇静催眠药(Zopiclone)、磷酸二酯酶γ抑制剂(Sildenafil)、抗菌药(Enoxacin、Ciprofloxacin)以及抗真菌药(Ketoconazole、itraconazole)。早期，哌嗪及其哌嗪类衍生物作为抗肿瘤药物进行了广泛的研究[Groszkowski，S.等，J.Med.Chem.1968，11，621.]，近年来许多用于抗肿瘤药物中含有哌嗪片段[Westwell，A.D.Drug DiscoveryToday 2003，8，229；Boschelli，D.H.等，J.Med.Chem.2001，44，3965]。

发明内容

本发明的目的是提供一类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶类化合物(I)及其可药用盐在制备抗肿瘤药物和药物组合物中的用途。

经药理活性测试，该类化合物具有显著抑制体外培养人低分化胃腺癌肿瘤细胞(BGC 823)、口腔上皮癌细胞(KB)、肝癌细胞(BEL7404)、人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)、人卵巢癌细胞(HO 8910)、人子宫颈癌细胞(Hela)、鼻咽癌细胞(CNE)、人肺癌细胞(A549)、前列腺癌细胞(PC-3)、人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)生长的活性，可期待作为防治上述癌症及其相关肿瘤性疾病药物用途。

该类化合物具有以下结构式：

其中，R₁为甲氧基；R基团选自取代或未取代的六元环烷烃基，取代或未取代的苯环，取代或未取代的芳香杂环，2～3个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物；用于取代的取代基是含1～5个碳的烷基，羟基，氨基，卤素，硝基，氰基，或苄基。优选以下化合物：

I-a：1-二苯甲基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；

I-b：1-(4-氟苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；

I-c：1-(4-氟苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；

I-d：1-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；

I-e：1-环己烷基-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；

I-f：1-(3，4-二氯苄基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；

I-g：4-{4-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}苯酚；

I-h：1-(3，4-二氯苄基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；

I-i：2-呋喃基-4-{4-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}甲酮；

I-j：4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基哌嗪基}-1-甲酸乙酯；

I-k：1-(3，4-二氯苯基)-4-{3-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶基]甲基}-哌嗪；