[发明专利]一种地塞米松磷酸钠原料药生产工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及一种皮质激素原料药生产工艺，特别是地塞米松磷酸钠的生产工艺。

背景技术：

地塞米松磷酸钠(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE，简称“地钠”)是一种肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。常见的剂型为地钠注射液。由于地钠生产工艺有所不同，国内和国外的地钠注射液的配方中应用的辅料也有所不同，例如国外10mg/ml规格的地钠注射液中所用辅料为每ml注射液含有13.5mg二水柠檬酸钠，10mg苯甲醇，以及可将pH调节到7.0～8.5的柠檬酸或氢氧化钠(http://www.appdrugs.com/PIs/Dexamethasone_45955A.pdf)。

然而，含有苯甲醇的注射液在肌肉注射尤其是给儿童使用时容易产生严重的不良反应如臀肌挛缩症，国家食品药品监督管理局发布的“关于加强苯甲醇注射液管理的通知”(国食药监注[2005]263号)也要求凡是含有苯甲醇的注射液，应禁用于儿童肌肉注射。

徐雪梅等(地塞米松磷酸钠注射液的工艺改进，医药导报2005年7月第24卷第7期；621)指出：采用国产原料的地钠注射液，由于地钠原料生产工艺的不同，在采用与国外注射剂相同的处方与工艺生产时，容易造成注射液析出白点、白块，使得制剂的成品率很低，为克服上述问题，采用了地塞米松磷酸钠5g，亚硫酸氢钠2g，依地酸二钠0.3g，磷酸二氢钠0.39g，磷酸氢二钠11g，丙二醇300mL，注射用水加至1000mL的配方可以使制剂的成品率达到96.2％。

黄湘等(地塞米松磷酸钠注射液的工艺探讨，实用中西医结合临床2006年10月第6卷第5期；83)也指出：由于国产产品的提炼、结晶工艺与国外有差异，采用国产原料制备的地塞米松磷酸钠注射液灭菌后后会产生白点、白块，成品率很低，为此改进工艺采用地塞米松磷酸钠5g，丙二醇400mL，10％氢氧化钠适量，注射用水加至1000mL的新处方可以防止药液白点、白块的产生，使得地塞米松磷酸钠注射液的成品率有了很大的提高。

而所述的丙二醇即药用丙二醇，为1，2-丙二醇，又称甲基乙二醇，分子式为C₃H₈O₂，在地钠注射液中起到助溶和稳定制剂的作用。虽然美国食品药品管理局(FDA)及美国化妆品成分审核委员会，大致上都认定丙二醇安全性较高，并且中国药典2005年版第896页收载有丙二醇，但在丙二醇的物质安全资料表(Material Safty Date Sheets)上，则谈到了丙二醇对皮肤具有原发性刺激作用，有可能会引起主观上的灼热感、刺痛感及痒感；另外，由于丙二醇具有脂溶性溶剂的特性，长期使用高浓度的丙二醇，对表皮皮脂结构会有影响；此外，由于丙二醇对皮肤和黏膜的刺激性，有可能引起刺激性皮炎，尤其在浓度较高，密封使用的情况下，更容易引起皮肤发红、起红疹、脱皮刺痒及粗糙的情形；约有1～5％的人会在接触到丙二醇时产生局部皮肤过敏性湿疹反应即过敏性皮炎，而对于过敏性体制的人，在服用或使用含丙二醇成分的食品或药品会引起全身性皮肤过敏反应。

事实上在国外，早在上世纪三十年代开始就着手对丙二醇安全性进行了深入的研究，积累了大量资料，目前已发表的相关安全性及临床研究文献有160多篇。上世纪70年代，G.Martin在儿科杂志撰文指出，液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题。1978年K.Arulananthan报道了丙二醇的中枢毒性。此后1985～1988年间，Demey及其合作者报道静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒以及中枢神经功能障碍。Fligner报告了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员，由于丙二醇的透皮吸收，血中丙二醇峰浓度高达1059μg/ml，除由高渗造成的不良反应外，患者尚可出现呼吸、心跳停止。此后Keiner报告，5名患者接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6～711μg/ml和11～599μg/ml，由于丙二醇的代谢，病员出现了乳酸性酸中毒。由此可见，作为辅料与溶剂，丙二醇具有潜在的危险性，可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应，其安全性令人堪忧。