[发明专利]环状L－脯氨酸酐构型稳定化的方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性环状氨基酸酐(环状二肽)的构型稳定化，属于手性化合物制备化学领域。 

背景技术

众所周知，手性中心上具有氢原子的α-羰基化合物，易在热、光、酸或碱的影响下消旋化。手性化合物的这种储存不稳定性，使得此类化合物几乎无试剂销售；当需要它们的时候，必须由用户自己合成，给有机合成带来不便，这就限制了它们在合成中的广泛应用。 

由手性氨基酸生成的环状二肽，是典型的手性中心上具有氢原子的α-羰基化合物。它们在手性氨基酸、手性杂环化合物等生物活性化合物的合成，有机晶体工程，超分子材料等的制备中有重要意义(关于手性环状氨基酸酐的评论：a)Martins，M.B.；Carvalho，I.Tetrahedron 2007，63(40)，9923-9932.b)Weigl，M.；Wuensch，B.，Eur.J.Med.Chem.2007，42(10)，1247-1262.c)Collier，S.J.Science of Synthesis 2006，20b，665-709.d)Dinsmore，C.J.；Beshore，D.C.Tetrahedron 2002，58(17)，3297-3312.e)Liebscher，J.；Jin，S.Chem.Soc.Rev.1999，28(4)，251-259.f)Williams，L.J.；Jagadish，B.；Lansdown，M.G.；Carducci，M.D.；Mash，E.A.Tetrahedron 1999，55(50)，14301-14322.g)Tisler，M.；Kolar，P.Advances in Heterocyclic Chemistry 1995，64，1-79.h)Rajappa，S.；Natekar，M.V.Advances in Heterocyclic Chemistry 1993，57，187-289.i)Shin，C.Heterocycles 1983，20(7)，1407-33.j)Anteunis，M.J.O.Bulletin des Societes Chimiques Belges 1978，87(8)，627-50.k)Calvo，J.Moreno.Revista de Ciencia Aplicada 1961，15，392-410；495-508.1)Akimova，L.N.Khim.Belka，Mosk.Gos.Univ.，Khim.Fak.，Sb.Statei 1961，(1)，35-88). 

关于手性环状二肽的不稳定性，文献中已经有不少报道。但几乎都是对它们短期行为的观察(一般不超过30小时)。我们观察到，即使由(S)-脯氨酸制成的具有C₂对称轴的强刚性的手性三环二肽(3S，6S)-2(环状L-脯氨酸酐，Cyclo(L-Pro-L-Pro)，octahydro-5H，10H-Dipyrrolo-[1，2-a：1′2′-d]pyrazine-5，10-dione，如式1，它是构型最稳 定的手性环状二肽之一)，其稳定性也是非常有限的。这种手性环状二肽在室温下放置一周， 

¹H NMR光谱中观察不到异构化现象。但是在放置二周后，特别是在有其他手性杂质存在时，即可在(3S，6S)-2的光谱中观察到其差向体(3R，6S)-1的讯号；随着时间的延长，(3R，6S)-1的讯号强度增强，比例增大。可以预料，其他由不同手性氨基酸缩合制成的手性哌嗪二酮的易变性就更加严重。 

发明内容

本发明的目的就是针对上述问题提供一种环状L-脯氨酸酐构型稳定化的方法。 

本发明的原理是：以氢键作用和溶剂化作用为基础，使手性环状二肽(3S，6S)-2(环状L-脯氨酸酐)与一种手性二醇在非极性溶剂或弱极性有机溶剂中组装成较为稳定的超分子体系，而后存放在与它们包合的溶剂相同的溶剂中达到构型长期稳定的目的。 

本发明提供的技术要点是：将新制得的手性环状二肽(3S，6S)-2(环状L-脯氨酸酐)和手性二醇在弱极性有机溶剂中加热溶解，而后冷却，析出超分子晶体，这种固液体系可维持晶体中的手性环状二肽构型长期稳定。当需要(3S，6S)-2时，滤出超分子晶体，而后用混合有机溶剂处理，即可得到对映纯的(3S，6S)-2。 

按照本发明，手性环状二肽(3S，6S)-2的获得与制备途径无关。 

按照本发明，手性二醇由1，1′-联-2-萘酚，或者，丙酮或环己酮保护的酒石酸二烷基酯与格氏试剂反应生成的四芳基二醇中选择。