[发明专利]一类受体信号转导增效剂,其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类取代五元杂环化合物及其作为胰高血糖样肽-1受体 (Glucagon-like peptide-1receptor，GLP-1R)信号转导增效剂(Positive modulator)的特性，此类化合物能够增强GLP-1R激动剂的生物活性和/或 反应效力。本发明涉及该类化合物在预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不 局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)、心血管疾病和神经退行性疾 病【如“阿尔茨海默病”(Alzheimer′s Disease，AD)，又称早老性痴呆 (Alzheimer′s dementia)】等中的医学用途。

背景技术

糖代谢紊乱，特别是糖尿病，已成为现代社会严重威胁人类健康与生 命的主要疾病。据预测，全世界糖尿病患者正以每年6％的速度递增，到 2006年末已有3.2亿患者(我国为6000万人，占居第二位)。糖尿病是一 组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，主要分为1型和2型， 其中1型糖尿病的基本病理生理为绝对性胰岛素分泌不足，临床治疗以补 充胰岛素为主，故又称为胰岛素依赖型糖尿病。2型糖尿病占患病群体的 95％以上，临床研究发现绝大多数2型糖尿病患者可合成正常甚至过量的 胰岛素，但因靶细胞对胰岛素的敏感性降低(也称“胰岛素抵抗”)，导致胰 岛素相对不足，又称为非胰岛素依赖型糖尿病。胰岛素抵抗是2型糖尿病 发生和发展过程中的关键因素。2型糖尿病的治疗药物包括磺脲类、双胍 类、胰岛素增敏剂及辅助措施等。磺脲类降糖药物与胰腺β细胞膜的受体结 合后，关闭钾离子通道，阻断钾离子外流，导致细胞膜去极化，促使Ca²⁺通道开放，造成胞外钙离子内流，胞内钙离子浓度增加后，触发胰岛素的 释放。按其问世先后分为两代，第一代如甲苯磺丙脲，第二代包括格列本 脲(优降糖)、格列齐特(达美康)，格列吡嗪(美吡哒)和格列喹酮(糖 适平)等。双胍类降糖药物能抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合，促进 靶细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖元异生。主要有二 甲双胍、苯乙双胍和丁双胍等。其他降糖药主要包括噻唑烷二酮类 (Thiazolidinediones)药物(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等)、β3- 肾上腺素受体调节剂、胰高血糖素受体拮抗剂、脂肪酸代谢干扰药、α-糖 苷酶抑制药(例如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等)以及醛糖还原酶 抑制剂等。然而，这些药物都具有各种副作用如引起低血糖，增加体重等， 此外没有一种药物可以阻止胰岛功能的衰竭。

胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)属于B类型的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)。当机体摄入营养物质时，肠内分泌细胞 释放的肠肽激素-胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1，GLP-1)， 通过与GLP-1R高度特异性地结合使其活化，刺激胰岛素分泌，抑制胰高 血糖素的产生，使餐后血糖降低并维持在恒定水平。GLP-1的降血糖作用 有一部分是通过增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗来实现的。此外， GLP-1还能延迟胃排空，降低食欲，引起饱胀感。由于GLP-1刺激胰岛素 分泌的作用依赖于血糖浓度，不会因持续分泌而发生低血糖。另有研究表 明，GLP-1具有促进胰岛β细胞的增殖分化和抑制凋亡的功效。在体外， GLP-1可促使胚胎干细胞分化成为具有胰岛素分泌功能的类β细胞(J Endocrinol 2005，186：343-52)，发挥保护β细胞的功能。由于GLP-1的上述 生理学特性，针对GLP-1R的抗糖尿病药物开发是国际上许多新药研发机 构的研究热点。

迄今为止，已经上市和正在进行临床研究的GLP-1R激动剂主要是 GLP-1及其多肽类似物，包括丹麦Novo Nordisk公司的GLP-1衍生物 Liraglutide和美国Amylin医药公司的GLP-1类似物Exenatide等。然而由 于多肽药物不便口服，寻找非肽类GLP-1R激动剂的努力一直在继续。目 前尚无任何有关非肽类小分子GLP-1R激动剂成功用于临床治疗的报道。 本发明人先前已经发现了一类取代四元环状化合物的非肽类小分子 GLP-1R激动剂(PCT/CN2006/001410)不仅具有确定的体外生物活性，而 且对2型糖尿病小鼠显示出良好的治疗效果(Proc Natl Acad Sci USA，2007， 104：943-948)。