[发明专利]一种阿苯达唑的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种阿苯达唑的有机合成方法。

背景技术

阿苯达唑是重要的农药杀虫剂，是一种高效广谱驱虫药，系苯并咪唑类药物中驱虫谱较广、杀虫作用最强的一种。适用于驱除蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫，治疗各种类型的囊虫病，也可用于家畜的驱虫。目前，国内阿苯达唑的工业化生产普遍采用以邻硝基苯胺为原料，经酯化、醚化、还原和闭环的合成路线(朱水耕，高宏武等，中国医药工业杂志，1992，23：92-93)。该合成工艺存在着成本高和环境污染等问题。国内李安良等采用由多菌灵为起点原料，经硫氰化、水解和醚化等反应制得阿苯达唑(李安良，胡志奇等，中国医药工业杂志，1992，23：385-386)。这一合成路线在巯氰化时冰醋酸用量大，成本高。国外有报道，以多菌灵为原料，经氯磺化、还原和醚化反应而合成(Eur Pat Appt 1986(CA 1987；106：18550w))。国内严捷等将国外的合成工艺进行了改进，将氯磺化反应中的无水乙醇溶剂改为95％乙醇；将还原反应中的Ni催化剂改为Al等。经过工艺技术的改进，将合成产品的得率提高到55.5％。本发明涉及一种阿苯达唑的合成方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯为原料，经硝化反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经还原反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经烷基化反应，生成阿苯达唑，合成工艺路线简捷，条件温和，产品质量高，总收率达到58％以上。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成阿苯达唑的方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(多菌灵)为原料，经硝化反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经还原反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经烷基化反应，生成阿苯达唑。

本发明通过下述方法实现的：

第一步、将1.0～1.1份摩尔数量的苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和2.0～5.9份摩尔数量的浓硫酸加入烧瓶中，降至0℃以下，并控制在0～5℃滴加发1.0～3.5份摩尔数量的烟硝酸，滴加完毕，搅拌反应(10℃以下)2～6h。将反应物倒入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，干燥得5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第二步、向热压釜中加入1.0～1.05份重量的5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和0.03～0.3份重量的悬浮于无水乙醇中的骨价镍，关闭高压釜，从钢瓶中加入氢气(压力75atm，温度6℃)，约在55℃左右开始反应，反应釜中压力保持0.05～0.30mPa，温度40～90℃，当氢气不再吸收时(约60-90分钟)关闭加热器，降温慢慢冷却去压力。将热压釜中的反应液用石油醚滤除催化剂，加压蒸除乙醇，残余物用石油醚热溶、至冰中冷冻2h，有大量固体析出、吸滤出固体，用冷的石油醚洗2遍，晾干，得棕红色固体5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第三步、将1.0～1.05份摩尔数量的5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯溶于3.0～7.5份摩尔数量的浓盐酸和水中，控制在0～5℃，滴加1.0～2.0份摩尔数量的亚硝酸钠溶液，约1h滴完，滴完在0～8℃反应2h，取一滴反应液使淀粉碘化钾试纸变蓝重氮化反应完成。将硫化钠1.0～1.3份摩尔数量的(Na₂S.9H₂O)溶于水中，冷却备用。将冷却的硫化钠溶液于0～-5℃下滴加到重氮化反应物中，加完后慢慢升至室温，反应2h，然后加入2.0～5.0份摩尔数量的浓盐酸，使对刚果红试纸呈酸性，将析出的固体滤出，用稀盐酸水洗涤2次，真空干燥，得5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第四步、将3.0～7.0份摩尔数量的氢氧化钠溶于水中，于室温下缓慢加入1.0～1.05份摩尔数量的5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，搅拌15min，加入活性炭，脱色过滤。滤液中加入0.02～0.1份摩尔数量的溴化四丁基铵，再加15.0～23.5份摩尔数量的甲醇和3.0～7.0份摩尔数量的溴丙烷的混合液，于35～50℃反应2～5h，反应中不断有白色固体析出，冷却，过滤，滤饼依次用水、5％甲酸洗至中性，再用少量甲醇洗，干燥得白色晶体阿苯达唑。

阿苯达唑合成反应方程式为：

具体实施方式

下面结合具体的实施例，对本发明作进一步的阐述，但不限于这些具体的实施例，所有的实施例均按上述的操作步骤操作。

实施例1