[发明专利](±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工中间体的拆分方法，具体涉及一种医药化工中间体(±)-2-(1，6，7，8-四 氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法。

背景技术

(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺是制备雷美替胺(Ramelteon， Rozerem^TM)的关键中间体。雷美替胺是由日本武田公司研发的口服催眠药物，是第一个应 用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂。雷美替胺分子中含有一个手性中心， (S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺在经过丙酰化后即得到雷美替胺，所以制备 高光学纯度的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺对于控制雷美替胺立体异构 体的意义十分重要。

(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚

并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺                 雷美替胺，Ramelteon

(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的合成方法，已见文献资料报道的主 要是高压不对称氢化的方法。日本专利JP11140073报道了以Ru₂Cl₄[(R)-BINAP]₂NEt₃为手 性催化剂，氢气压力在100atm下，不对称还原(E)-2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚 基)乙胺盐酸盐得到(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的盐酸盐，ee值为 88.88％。经过在甲醇和丙酮的混合溶剂中重结晶两次后得到ee值为100％的产品，还原和 重结晶的总收率为68％。反应式如下：

另一方法，以2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺为原料，Ru(OAc)₂[(R)-BINAP] 为手性催化剂，不对称还原得到(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺，ee值 为92％。再经过还原酰胺基后得到(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺 (JP11080106，Tetrahedron Asymmetry，2006，17，184-190.)。反应式如下：

以上不对称催化还原的方法均采用了价格昂贵的手性均相钌催化剂，并且需要高压氢化， 在实际生产中对生产设备的要求较高，安全性上存在不足。

发明内容

本发明的目的在于提供制备高光学纯度的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基) 乙胺的新方法，即以价格低廉、市场上易得的光学纯的有机酸为拆分试剂，拆分(±)-2-(1，6，7，8- 四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺来制备其光学纯的S异构体，旨在克服不对称催化氢化的 缺点，使之操作简便、安全、更合适工业化生产。

该方法包括：(1)将(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺与光学纯的有机酸 成盐；(2)在加热情况下，将(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺有机酸盐加入 到适当的溶剂或混合溶剂中溶解，制成过饱和溶液，冷却后结晶析出，其中含(S)-2-(1，6，7，8- 四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺与光学纯有机酸所形成的盐的比例要大于含 (R)-2-(1，6，7，8-四氢-2-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺与光学纯有机酸所形成的盐的比例；(3) 结晶析出的盐，用碱中和得到拆分后的产品，其中含(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃 -8-基)乙胺的比例要大于含(R)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的比例。