[发明专利](3aR,5R,11bR)－3,3a,5,11b－四氢－7－羟基－5－甲基－2H－呋[3,2－b]萘并[2,3－d]吡喃－2,6,11－三酮的应用

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体说是(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的应用。

背景技术

据统计，从1981年1月到2006年6月总共开发新药1184种，天然产物或天然产物来源的药物占42％。从1940年以来，155个小分子化疗药中，47％为天然药物或半合成天然药物(Newman，D.J.，et al.，Naturalproducts as sources of new drugs over the last 25 years，J.Nat.Prod.2007，70：461-477)。该结果表明大自然是重要的药物宝库。

在耐药菌广泛出现后，尤其是近年来由于环境恶化和人口流动造成抗药性产生周期日趋缩短的问题，加之耐受药物的种类日益增多，使得人们对新型抗生素的需求比以往任何时候都更加迫切。随着恶性肿瘤发病率的不断提高，对新型抗肿瘤抗生素的需求也日益迫切。二十世纪人们将目光转向蕴藏着丰富微生物资源的海洋，海洋生态环境的特殊性和多样性，决定了海洋微生物种类及其次级代谢产物的多样性，从海洋微生物发现具有抗肿瘤和抑菌作用的先导化合物，成为发现新生物活性物质的一条解决途径。分别来自意大利撒丁岛和日本相模湾的两株海洋微生物所贡献的头孢霉素C和小诺(相模)霉素，充分说明了海洋微生物在产生活性先导化合物方面的潜力。(Marwick，J.D.，et al.，Bioprocess intensification forproduction of novel marine bacterial antibiotics through bioreactoroperation and design，Marine Biotechnology，1999，1(5)：495-507；Jensen，P.R.，et al.，Strategies for the discovery of secondarymetabolites from marine bacteria：ecological perspectives，Annu.Rev.Microbiol，1994，48：559-584)。

同陆地放线菌产生抗生素相似，海洋微生物中的海洋放线菌也是新型抗生素的重要来源。从海洋链霉菌Streptomyces sioyaensis SA-1758中分离到的结构新颖、含硫和氮的生物碱altemicidin，具有单萜骨架，显示强体外抗L1210淋巴瘤和IMC癌细胞活性，IC₅₀分别为0.84和0.82μg/mL，但它对小鼠也有毒性(LD₅₀＝0.3μg/mL)。(Takahashi，A.，et al.，Altemicidin，a new acaricidal and antitumor substance I，taxonomy，fermentation，isolation and physico-chemical and biologicalproperties，J.Antibiot.，1989，42(11)：1556-1561；Takahashi，A.，et al.，Altemicidin，a new acaricidal and antitumor substanceII，Structure determination，J.Antibiot.，1989，42(11)：1562-1566)。稀有放线菌Salinospora strain CNB-392是从经过热处理的海洋沉积物样品中分离出来的，利用含海水的琼脂平板进行培养，并通过细胞毒活性跟踪分离，得到了化合物salinosporamide A。Salinosporamide A对NCI的60株肿瘤细胞系显示出强烈而有选择性的活性，平均GI₅₀小于10nM，并且抗性细胞株和敏感细胞株的差异大于4 log LC₅₀。该化合物对NCI-H226、SF-539CNS、SK-MEL-28和MDA-MB-435细胞株抑制作用最强烈(LC₅₀都小于10nM)，对人类结肠癌细胞株HCT-116的IC₅₀为11ng/mL(Feling RH，etal.Salinoaporamide A：highly cytotoxic proteasome inhibitor froma novel microbial source，a marine bacterium of the new genusSalinospora.Angezo Chem Int Ed.2003，42：35)。分离自珊瑚Pacifigotgio sp.体表的链霉菌PG-19，从中得到两个八元环内酯octalactins A和B，octalactins A在体外对B16-F10黑色素瘤细胞及人结肠癌HCT-116细胞有显著细胞毒性(IC₅₀分别为7.2×10^-3μg/mL，0.5μg/mL)，而octalactins B无细胞毒性(Fenical，W.，and Jensen，P.R.，In Marine Biotechnology，Volume 1：Pharmaceutical and BioactiveNatural Products；Attaway，D.H.，Zaborsky，O.R.，Eds.；Plenum Press：New York，1993；pp 419-457)。