[发明专利]泰诺福韦酯和恩替卡韦的复方制剂及其抗乙肝病毒的应用

说明书

发明技术领域

本发明总的来说涉及含有具抗乙肝病毒活性(具体地说是具有抗HBV特性)的化合物的复方药物制剂。特别地，本发明涉及含有具不同结构的抗乙肝病毒的化学稳定的复方药物制剂。

发明技术背景

据相关数据显示，全世界约有20亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿人。在被感染的患者中，约有15％-40％将发展成为肝硬化、肝衰或肝细胞癌(HCC)。每年有约一百万人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成为全球第十大死亡原因。

目前，临床上具有科学证据证实的慢性乙型肝炎抗病毒药物只有6种：干扰素、聚乙二醇化干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。早有专家意见表明，治疗乙肝的药物干扰素的耐受性较差，大多数使用其进行治疗的患者可能会发生程度不等的不良反应；而核苷酸类似物拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定均会导致病毒耐药的发生，且阿德福韦酯还伴有一定的肾毒性。此外，前四种药物均由于抗病毒作用有限，因此不能用于长期治疗，避免导致疾病复发。于是，恩替卡韦的上市和象泰诺福韦酯等正在被开发的新药为迫切需要新型药物的乙肝市场注入了新的活力与希望。请参见中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会于2005年联合制订的《慢性乙肝防治指南》的“干扰素治疗”和“核苷(酸)类似物治疗”等章节来了解前五种药的使用和副作用。替比夫定和泰诺福韦酯的的疗效和副作用发表在美国肝病研究协会(AASLD)2007年制订的《慢性乙肝防治指南》(Hepatology，Vol.45，p.507-539，2007)。

现阶段，乙肝病毒感染最流行的一线治疗药物是相对便宜的拉米夫定，二线治疗药物是阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。然而由于拉米夫定作为一线治疗药物的广泛使用和高耐药率，迫切需要开发比阿德福韦酯和恩替卡韦更安全有效的新一代抗乙肝药物来治疗对拉米夫定耐药的患者。随着象泰诺福韦酯等新的有效的抗乙肝药物的出现，目前乙肝病人可供选择的治疗药物越来越多，单一药物治疗，疗效有限，更安全有效的和低耐药性的复方抗乙肝药物的开发也将成未来的方向。特别地，需要一种是简单化的给药方案，例如每天口服给药一次，最好是服用尽可能少的药片或胶囊。

为了治疗那些病毒例如HBV感染的患者，需要一类新的口服复方药物，这类复方药物可以提供加强的治疗安全性和有效性，同时产生较低的耐药性，并且预期具有较高的患者依从性。泰诺福韦酯和恩替卡韦的单方药物业已被证明是目前具有较好的抗乙肝病毒的疗效，安全性和较低的耐药性。因此，它们的复方药物也许会有更持久的疗效，特别是对拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定耐药的患者会是特别有用。新型复方药物的化学稳定性和均匀性是联合制剂成功的一个重要方面，本发明就提供了这种复方药物制剂和治疗使用的实例。

发明概述

本发明涉及含有9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(泰诺福韦酯，其英文名是tonofovir disoproxil)或其药理活性衍生物、和2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦，其英文名是entecavir)或其药理活性衍生物的治疗复方药物，及其在包括被对核苷酸和/或非核苷酸抑制剂具有耐药性的HBV突变株感染在内的HBV感染的治疗中的应用。泰诺福韦酯和恩替卡韦及其它们的药理活性衍生物包括它们的自由碱、药用盐、水合物和溶剂合物。本发明还涉及含有所述泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和恩替卡韦或其药理活性衍生物的复方药物和制剂。

具有药理活性的含有所述泰诺福韦酯及其衍生物、和恩替卡韦及其衍生物的所述复方药物不仅在化学上是稳定的，并且还具有协同作用和/或可以降低单独的泰诺福韦和恩替卡韦两者的副作用。考虑到药丸负荷的降低和给药方案的简化，这样的复方药物可能会增加患者的依从性。

本发明一方面在于一种治疗或预防患者中HBV感染的症状或影响的方法，它包括向所述患者施用(即用于治疗)治疗有效量的含有泰诺福韦酯或其药理活性衍生物、和恩替卡韦或其药理活性衍生物的复方药物。

本发明一方面在于含有泰诺福韦酯及其药理活性衍生物、和恩替卡韦及其药理活性衍生物的复方药物的单位剂型。可以配制该单位剂型供口服或其它途径给药，并且就这类具有不同结构的组分的特性而言，所述单位剂型应具有出人意料的化学稳定性。