[发明专利]匹伐他汀钙的晶形

说明书

本申请是分案申请，其母案是申请日为2004年2月2日、申请号为200480003952.3、发明名称为“匹伐他汀钙的晶形”的申请。

技术领域

本发明涉及匹伐他汀钙的新晶形和非晶态形态，其制备方法和包括这些形态的药物组合物。

背景技术

本发明涉及匹伐他汀钙的新晶形和非晶态形态。匹伐他汀也被称为NK-104、伊伐他汀和尼伐他汀(Nisvastatin)。匹伐他汀钙的化学名称为：(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚酸半钙盐。匹伐他汀钙具有下式：

匹伐他汀钙近来由日本的Kowa Company Ltd开发为新的化学合成的和高效力的抑制素。在报导的数据基础上，匹伐他汀的效力是剂量依赖性的并显现为等同于阿托伐他汀。此新抑制素在治疗患有血胆固醇过多的患者中是安全的并且具有好的耐受性。可以认为与许多其它通常使用的药物的有效相互作用是极低的。

匹伐他汀的制备方法描述于EP-A-0304063和EP-A-1099694及N.Miyachi等人在Tetrahedron Letters(1993)vol.34，8267-8270页和K.Takahashi等人在Bull.Chem.Soc.J pn.(1995)vol.68，2649-2656中的公开文献中。这些公开文献极详细地描述了匹伐他汀的合成但未描述匹伐他汀的半钙盐。L.A.Sorbera等人在Drugs of theFuture(1998)vol.23，847-859页和M.Suzuk i等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1999)vol.9，2977-2982页中的公开文献中描述了匹伐他汀钙，然而，未给出它制备的精确过程。匹伐他汀钙制备的完全合成过程描述于EP-A-0520406。在此专利描述的方法中，将匹伐他汀钙从水溶液沉淀，获得熔点为190-192℃的白色结晶材料。已知药物物质可显示多晶现象。多晶现象通常定义为任何物质具有两种或多种不同晶体结构的能力。当结晶时药物物质也可以包裹溶剂分子。这些溶剂化物或水合物称为假多晶型物。也可能遇到非晶态形态。不同的多晶型物、假多晶型物或非晶态形态的不同之处在于它们的物理性能如熔点、溶解度等。这些可明显影响药物性能如溶解速率和生物有效性。在经济上也需要产物对于延长的时间是稳定的而不需要专门的贮存条件。因此重要的是评价药物物质的多晶现象。另外，药物的新结晶多晶型物的发现扩大了材料的所有组成成分，使得制剂科学家必须采用该成分以设计具有目标释放特性或其它所需特征的药物制药剂型。我们现已惊奇地发现了匹伐他汀钙的新颖晶形，该新颖晶形在此记作形态A，B，C，D，E和F，以及匹伐他汀钙的非晶态形态。

因此，本发明涉及匹伐他汀钙盐的多晶型物形态A，B，C，D，E和F以及非晶态形态(2∶1)。

发明内容

本发明的一个目的是(3R，5S)-7-[2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚酸半钙盐的结晶多晶型物，该结晶多晶型物在此记作形态A，它显示特征X射线粉末衍射图样，其特征峰以表1中给出的d-值()和2θ表示(vs＝非常强烈的强度，s＝强烈的强度，m＝中等强度，w＝弱的强度，vw＝非常弱的强度)。

表1：形态A的d-间距和2θ角