[发明专利]有效治疗化疗药物引起的周围神经毒性的吡咯并[1,2-a]咪唑二酮

说明书

发明领域

本发明涉及抗癌治疗领域，针对降低化疗药物的神经毒性副作用的问题。

发明背景

用不同化疗药物如长春新碱、紫杉醇和奥沙利铂治疗，在大多数情况下导 致剂量限制性慢性神经毒性的发生。相继发生的神经功能障碍，如机械性和冷 诱发的异常疼痛、进行性灼痛、肌痛、麻刺感、麻木感等使该毒性损伤变得明 显(Cavaliere R.和Schiff D.2006，Curr.Neurol.Neurosci.Rep. 6：218-26)。导致的病理状态也被称为化疗引起的周围神经毒性(CIPN)。CIPN 通常代表了经历化疗的患者不适和痛苦的最重要的原因，其大大地限制了化疗 的实用性。对于具有CIPN症状的患者，停止化疗不是有效的解决方法：这样会 使肿瘤恶化，而神经毒性不一定会消除，神经毒性会在停药后持续，甚至发展。 CIPN严重性的程度不仅取决于药物、使用时间和剂量，还取决于施用的总蓄积 剂量。

取决于使用的物质，纯感觉综合症(使用顺铂、奥沙利铂、卡铂)或涉及 或不涉及自主神经系统的混合感觉运动神经毒性(长春新碱、紫杉醇)会相继 发生。另外，预先服用或使用两种或多种神经毒剂共同治疗进一步加剧了神经 毒性效应的发生率与严重性。例如，顺铂单独在49％的患者中引起神经毒性效 应(Bacon M.等2003，Int.J.Gynecol.Cancer 13：428-34)，而当与紫杉醇 同时施用时，在91％的患者中观察到感觉神经毒性。这些效应会在肿瘤不发展 的情况下导致残疾和生命质量恶化，这导致严重的剂量限制性副作用。

另外，神经毒性综合症的发生会干扰最佳药物剂量、延误治疗程序或迫使 治疗停止。

人们对CIPN发生的机理了解很少，至今没有令人满意的治疗方法 (Quasthoff S.和Hartung H.P.2002，J.Neurol.249：9-17)。

已经尝试用对不同起因的疼痛有效的药物治疗该症状。例如，已知能够有 效治疗不同起因的疼痛和糖尿病相关的神经病的三环抗抑郁药去甲替林在双 盲、安慰剂对照试验中测试，以验证其治疗顺铂引起的疼痛综合症的能力 (Hammack J.E.等2002 Pain 98：195-203)。该研究包含51例病人，去甲替林 的最大剂量为100mg/天。试验结果的全面统计分析表明去甲替林相对于安慰剂 无效。降低神经元兴奋性过度的药物拉莫三嗪在III期临床试验中不能减轻 CIPN(Renno S.I.等2006，J.Clin.Oncol.2006，ASCO Annual Meeting Proceeding第I部分第24卷，第18S期：8530)。所有的病人表现出由长春花 生物碱(30％)、紫杉烷(25％)、铂类药物(7％)、化疗组合物(34％)和其 他(3％)治疗引起的严重的神经毒性症状。治疗10星期后，拉莫三嗪与安慰 剂治疗组的平均评分相似。加巴喷丁是用于多种神经病和神经痛的抗惊厥剂 (Rowbotham M等1998，JAMA 280：1837-1842；Backonja M.等1998，JAMA 280：1831-1836)。该化合物在具有CIPN的癌症患者上测试(Wong G.Y.2005，J. Clin.Oncol.2005，ASCO Annual Meeting Proceeding第I部分第23卷，第 16S期：8001)，不能减轻疼痛强度(NRS评分)、感觉神经病(ECOG等级评定) 和其他不良作用。另外，用加巴喷丁治疗的患者报告明显更多的不良副作用， 例如眼震和头晕。WO2004/085438中已经描述了具有一般益智活性的咪唑衍生 物；这些化合物没有与化疗药物联合使用，并且没有公开CIPN中的神经保护作 用或其他有益效果。

综上所述，目前对于化疗引起的神经毒性没有有效治疗方法。因此需要CIPN 治疗中的有效疗法。特别的需要是治愈治疗，即能够治疗根本的原因，因为仅 仅对症治疗到目前为止没有获得明显的效果。还需要能够改善化疗治疗耐受性 的药物，从而增加后者的临床接受性。还需要合适的协同治疗，其在癌症的有 效治疗中能够积极地协同，从而抑制化疗药物的神经毒性副作用。还需要解决 适于协同治疗的药物组合物，从而一种药物抑制化疗药物的神经毒性作用。还 需要能够阻断甚至在化疗药物停药后发展的CIPN神经毒性作用的药物。

概述

我们已经发现式(I)代表的化合物