[发明专利]用于MCH-1介导的疾病的新颖取代的二氧杂-螺-吡啶酮衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及芳基和杂芳基取代的二氧杂-螺-吡啶酮衍生物，其具有拮抗黑色素聚集激素(melanin-concentrating hormone，MCH)活性，特别是MCH-1活性。进一步涉及它们的制备、包含它们的组合物以及它们作为医药的用途。 

发明背景

黑色素聚集激素(MCH)是一种环状19-氨基酸多肽，它主要由广泛放射到整个中枢神经系统(CNS)中的下丘脑神经元产生(J.Comp.Neurol.(1992)319，218-245)。MCH通过两种称为MCH-1和MCH-2的G蛋白-偶联的受体介导其作用(综述于Doggrell，2003)。虽然在啮齿类动物中仅表达MCH-1受体，但人和灵长类动物表达MCH-1和MCH-2受体(Genomics(2002)，79，785-792)。最初，MCH-1受体被认为是一种用于治疗肥胖症的有价值的靶标，因为MCH促进啮齿类动物的摄食行为(Nature(1996)，380，243-247)。然而，最近显示，在啮齿类动物中，MCH-1拮抗作用产生抗焦虑和抗抑郁的一面(Nat.Med.(2002)8，825-830；Neuropharmacology(2004)，46，457-467；Neuropsychopharmacology(2006)，31(1)，112-120；Neuropsychopharmacology(2006)，31(6)，1135-1145)。因此，目前一般认为，MCH受体特别是MCH-1受体是一种用于治疗情感谱群障碍的良好靶标(Eur.J.Neuroscience(2000)12，1194-1216)。 

MCH-1受体mRNA和蛋白分布在各种下丘脑核群中，包括室旁核和若干边缘结构中，它们均与情绪和应激的调节有关(Eur.J.Neuroscience(2000)12，1194-1216)。此外，在伏核壳中检测到密集的标记(J Comp.Neurol.(2001)435，26-40)。直接将MCH注射到室旁核中，发现会增加血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)并改变睡眠结构(Verret et al.2003，BMC Neurosci 4∶19)。MCH还包括从下丘脑外植体释放的促肾皮素释放因子(CRF)，这是一种对MCH-1受体拮抗剂的阻断敏感的作用(J.Neuroendrocrinol.(2003)15，268-2729)。因此，看来MCH-1受体的刺激 会通过增加CRF释放造成下丘脑-脑垂体-肾上腺(HPA)轴的活化。将MCH注射到伏核壳(在该伏核壳中MCH-1受体是丰富的)会增加小鼠强迫游泳的不动性，显示出抑郁性行为增加(Soc.Neurosci.Abstr.(2004)763.9)。此外，Borowsky et al.(Nat.Med.(2002)8，825-830)报道MCH-1拮抗剂SNAP-7941在啮齿类动物试验中显示出抗抑郁-和抗焦虑-样作用，支持了MCH-1受体在抑郁和焦虑中的作用。 

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