[发明专利]P2X4受体拮抗剂

说明书

技术领域

本发明涉及具有P2X₄受体拮抗作用的1，4-二氮杂-2-酮衍生物。

背景技术

ATP受体大致分为离子通道型受体P2X家族和G蛋白质共轭型受体P2Y家族，迄今为止有报道指出上述两家族分别具有7种(P2X_1-7)、8种(P2Y_{1，2，4，6，11-14})亚型。

有报道称，在中枢神经系统等广泛发现作为P2X家族亚型的P2X₄受体(Genebank No.X87763)。

(Buell et al.(1996)EMBO J.15：55-62(非专利文献1)；

Seguela et al.(1996)J.Neurosci.16：448-455(非专利文献2)；

Bo et al.(1995)FEBS Lett.375：129-133(非专利文献3)；

Soto et al.(1996)Proc Natl.Acad.Sci.USA 93：3684-3788(非专利文献4)；

Wang et al.(1996)Biochem.Res.Commun.220：196-202(非专利文献5))

以神经病理性疼痛(Neuropathic Pain)为代表的顽固性疼痛的发病机理尚不清楚，在非甾体类抗炎药(NSAIDs)或吗啡没有效果的情况下，则没有治疗方法。因此对患者及周围人群的身心造成沉重的负担。神经病理性疼痛大多是由末梢神经或中枢神经的损伤引起的，例如由手术后遗症、脊髓损伤、带状疱疹、三叉神经痛等引起。

最近，井上等利用可检测出异痛症(痛觉超敏，allodynia)的、脊髓神经损伤的动物模型，验证了神经病理性疼痛中P2X受体的相关性。于是指出通过于脊髓的小胶质细胞中表达的P2X₄受体可诱发神经伤害性的异痛症(特别是痛觉超敏)。

(M.Tsuda et al.(2003)Nature，424，778-783(非专利文献6)；

Jeffrey A.M.Coull et al.(2005)Nature，438，1017-1021(非专利文献7)；

美国专利公开20050074819(专利文献1))

因此，阻碍P2X₄受体作用的物质作为伤害性疼痛(nociceptivepain)、炎症性疼痛及神经病理性疼痛中疼痛的预防剂或治疗剂受到人们期待。

另一方面，WO 2004/085440(专利文献2)中报道了下述通式(A)表示的苯并呋喃-1，4-二氮杂-2-酮衍生物具有P2X₄受体拮抗作用。

(式中，R₁为卤素，且R₂为氢、卤素、硝基、氰基、C(O)-OR₃、C(O)-NR₄R₅、SO₂-OR₃、SO₂-NR₄R₅；或者R₁为氢，且R₂为卤素、硝基、氰基、C(O)-OR₃、C(O)-NR₄R₅、SO₂-OR₃、SO₂-NR₄R₅。)

作为认为与后述的本发明化合物具有类似结构的化合物，在Journal of Medicinal Chemistry(1994)，37(6)，745-57(非专利文献8)以及Medicinal Chemistry Research(1996)，6(6)，384-391(非专利文献9)中记载了下述通式(B)表示的化合物。

(式中，R^a表示氢原子或甲基，R^b表示氢原子或氟原子。)

但是，上述非专利文献8和9中，虽然记载了上述通式(B)表示的化合物被用作与苯并二氮杂受体结合相关的研究试剂，但是并没有关于暗示这些药物与P2X₄受体拮抗作用的关系的记载。

发明内容

本发明的目的是提供具有P2X₄受体拮抗作用的下述通式(I)和(II)表示的1，4-二氮杂-2-酮衍生物。