[发明专利]用于治疗神经精神障碍的芳基哌嗪衍生物

说明书

技术领域

本发明提供了新颖的芳基哌嗪衍生物，该衍生物具有医学用途，特别是作为多巴胺和5-羟色胺受体，优选为D₃、5HT_1A和5-HT_2A受体亚型的调节剂，以及特别用于治疗包括精神分裂症的神经精神障碍。

背景技术

多巴胺与中枢和外周神经系统中经由多巴胺能受体的若干重要的兴奋性和抑制性功能有关。多巴胺受体最初被分为两个主要类别：D₁和D₂。目前所克隆的五个多巴胺受体均属于上述类别。因此，D₁-样受体包括D₁和D₅，而D₂-样受体包括D₂、D₃和D₄。

多巴胺受体，并且特别是D₂-样受体被认为是不同神经障碍和精神障碍，特别是包括精神分裂症的精神障碍的潜在的治疗靶点。与多巴胺受体有关的其它治疗适应症包括抑郁症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、运动障碍(例如张力失常)、焦虑、烦乱不安、强迫观念与行为的障碍、躁狂症、老年病、痴呆、性功能障碍、肌肉-骨骼疼痛综合征(例如与纤维肌痛有关的疼痛)、物质滥用(可卡因滥用和成瘾)、药物成瘾者的滥用倾向和戒断症状以及睡眠障碍。

其它的治疗适应症还包括进食障碍，例如进食过量、强迫进食过量、不能调节进食、食欲亢进以及贪吃症。

本发明的化合物还可用于治疗由成瘾物质使用终止所引起的滥用倾向和戒断症状。这种成瘾物质包括含有烟碱的产品，例如烟草，阿片样物质，例如海洛因、可卡因和吗啡，大麻，苯二氮类，苯二氮-样药物以及酒精。成瘾物质的戒断通常是特征在于焦虑和挫折、愤怒、焦虑、专心困难、烦乱不安、心率减慢和胃口增加以及体重增加的创伤性体验。

最终发现受体选择性配体在诊断方法中作为诊断工具使用，特别是用于体内受体成像(神经影像)。

WO 2006/072608描述了芳基哌嗪衍生物可用作多巴胺和5-羟色胺受体的调节剂。但是，一直没有报道本发明的芳基哌嗪衍生物。

发明内容

根据本发明，现已经发现一组特定的芳基哌嗪衍生物显示出作为多巴胺和5-羟色胺受体，优选D₃、5HT_1A和5HT_2A受体亚型的调节剂的优良活性，对hERG无显著活性，并且当该衍生物口服时具有良好的生物利用度。

因此，在本发明的第一方面，它提供了新颖的式I所示的芳基哌嗪衍生物

其对映异构体或它的对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中，

R¹、R²和R³，彼此独立地代表氢、甲基、羟基、甲氧基、卤素、三氟甲基、氰基或羧基。

在另一方面，本发明涉及本发明的芳基哌嗪衍生物、或其药学上可接受的盐、或其前药用于制备药物组合物的用途。

从另一方面来看，本发明涉及芳基哌嗪衍生物、或其药学上可接受的盐、或其前药作为药物使用的用途，或用于制备用于治疗、预防或缓解包括人类的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物的用途，该疾病或障碍或病症对多巴胺和5-羟色胺受体的调节有应答。

在最后一方面，本发明提供诊断、治疗、预防或缓解包括人类的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对多巴胺和5-羟色胺受体，特别是D₃、D₂-样和5-HT₂受体亚型，优选多巴胺D₃受体亚型和/或D₃/5-HT_1A或D₃/5-HT_2A受体亚型的调节有应答，该方法包括对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的本发明的芳基哌嗪衍生物、或其药学上可接受的盐、或其前药的步骤。

根据下面详细的描述和实施例，本发明的其它目的对于本领域的技术人员是显而易见的。

发明详述

根据本发明，现已经发现一组特定的芳基哌嗪衍生物显示出作为多巴胺和5-羟色胺受体调节剂的优良的生物学特征。

因此，在本发明的第一方面，它提供了新颖的式I所示的芳基哌嗪衍生物