[发明专利]使用CGRP拮抗剂对胃肠道病症的治疗

说明书

本发明涉及一种通过使用有效量的作为CGRP拮抗剂的化合物来预防 和治疗内脏痛和胃肠道病症如功能性肠紊乱和炎性肠病的方法。

发明背景

技术领域

内脏包括腹腔的器官。与内脏相关的疼痛可分为消化性内脏痛和非消 化性内脏痛。通常遇到的胃肠道病症包括功能性肠紊乱(functional bowel disorders)和炎性肠病。这些胃肠道病症包括多种当前仅适度控制的病状， 包括胃食管反流(gastro-esophageal reflux)、消化不良、肠易激综合征和功能 性腹痛综合征(functional abdominal pain syndrome)、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、回肠炎(ileitis)和溃疡性结肠炎，以及所有规律性发生的内脏痛。

肠易激综合征(IBS)，也称为“结肠过敏”、“痉挛性结肠”或“粘液性 结肠炎”的的特征在于与排便紊乱相关的下腹不适或疼痛。症状的性质可 随患者而变化，由显著便秘或腹泻变化至显著疼痛。

最为常见的慢性胃肠道病症侵袭着约20％的全世界人口。该生物心理 社会学病症涉及神经系统的失调、肠能动性的改变及内脏敏感性的增加。

所有的这些病症均由受多种心理社会和环境因素调控的肠及其肠神经 系统与脑(脑-肠轴)之间的双向通信的失调所引起(例如，感染、发炎)。脑和 肠中可见大量调节GI活性的神经递质，包括5-羟色胺(5-HT，血清紧张素) 及其5-HT₃和5-HT₄受体。当前针对IBS患者的方法基于综合症状的阳性诊 断、潜在器官疾病的排除以及治疗试验的设立。传统症状疗法包括止泻药、 轻泻药和湿胀剂(bulking agents)/纤维、低剂量三环抗抑郁药、用于疼痛的镇 痉剂和‘替代’疗法(例如，精神疗法、催眠疗法)。

支持该疗法的科学证据有限。新的方法包括内脏止痛药以及血清紧张 素激动剂和拮抗剂。在具有严重腹泻的患者中，指示用5-HT₃受体拮抗剂(例 如，阿洛司琼)和选择性M₃型抗胆碱能药；在便秘患者中，指示用5-HT₄激动剂(例如，替加色罗)；且在疼痛患者中，指示用α₂-肾上腺素能药物(例 如，可乐定)、胆囊收缩素拮抗剂、κ-阿片样物质激动剂(例如，非多托秦) 和神经激肽拮抗剂；这些药物中的一些仍在研究之中。应当理解，脑-肠轴 在开发用于IBS的有效疗法中互关重要(Med.Science Monit.2004，10(6)， RA125-131)。

已提出内脏高敏感性为IBS三个潜在机制中的一个，并且此由如下事 实所支持：患IBS的患者对内脏事件的感知力增强。该内脏高敏感性似乎 为极有可能为肽能C-纤维的内脏传入机制敏化的结果。那些传入的C-纤维 含有降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP)，并且已显 示该肽为促疼痛反映(pronociceptive)。

发明概述

现已发现，可通过具有拮抗CGRP效应的物质(CGRP拮抗剂)或抑制或 减少CGRP自感觉神经末梢释放的物质(CGRP释放抑制剂)来有效预防IBS 的症状且基本上减轻其痛苦作用。

因此，本发明涉及CGRP拮抗剂(A)和/或释放抑制剂用于对抗IBS(包 括预防与积极治疗)的用途。本发明的用途优选地包括使用单一物质(single substance)的单一疗法(monotherapy)，但也包括用多种来自指定活性物质的 物质(B)的组合疗法(combined therapy)。

本发明也涉及CGRP拮抗剂和/或释放抑制剂在制备用于治疗IBS的药 物组合物以及含有作为活性物质的一种或多种CGRP拮抗剂和/或释放抑制 剂的相应药物组合物中的用途。

任何拮抗CGRP的已知效应或抑制CGRP从感觉神经末梢释放的可药 用活性物质均可用于本发明的目的。

发明详述