[发明专利]作为肺癌标记物的NNMT的应用

说明书

本发明涉及与肺有关的癌症或肺癌(＝LC)的评价并且尤其是非小 细胞肺癌(NSCLC)的评价的辅助方法。本文公开了作为LC，尤其是 NSCLC的标记物的蛋白质烟酰胺N-甲基转移酶(＝NNMT)的用途。再 有，本文特别涉及通过检测源自患者的液体样品中的NNMT评价肺癌 的方法。NNMT的检测可例如用于肺癌的早期探测或用于经受手术的 患者的监测。

尽管在探测和治疗方面取得进展，癌症仍然是主要的公共卫生挑 战性问题。在多种类型的癌症中，LC是西方世界常常发生的癌症并 且是癌症相关死亡率的最常死因一。这大部分是由于用于疾病的早期 探测的诊断空白(diagnostic gap)。LC在其早期很大程度上是无症状的。 所有肺癌中的大多数在晚期被探测到，此时该疾病已经变得不宜手术 治愈。

大多数LC肿瘤可分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌 (NSCLC)。SCLC占所有肺癌病例的约20-25％。SCLC是具侵袭性的 神经内分泌型LC，并且即使被早期探测到预后也很差。SCLC是罕见 的易于通过切除术根治的疾病。由于该疾病的发展迅速，通常仅用两 期，即局限型(limited disease)和扩散型疾病(extensive disease)对SCLC 进行分类，而不是更复杂的TNM分期系统(见下文)。约75-80％的LC 病例被类分为包括鳞状细胞癌(癌＝CA)、腺-CA(包括腺泡CA、乳头 状CA、支气管肿瘤、实体瘤和混合的亚型的亚类)和大细胞癌(包括巨 大细胞肿瘤、清亮细胞CA、腺鳞状CA和未分化CA的亚类)的NSCLC 类别中。

如果在晚期探测到NSCLC，预后也很差。癌症的分期是根据扩 散、侵袭性和严重性对该疾病的分类。将癌症患者分组以便对预后和 疗法的选择进行概括。

现今，TNM系统是最广泛应用的基于癌症的解剖学范畴的分类 系统。其代表国际上可接受的、统一的分期系统。有三个基本变化： T(原发肿瘤的范围)、N(局部淋巴结的状况)和M(存在或缺乏远程转 移)。TNM标准由UICC(国际抗癌联合会(International Union Against Cancer))在：恶性肿瘤的TNM分类(TNM Classification of Malignant Tumours)，第五版，Sobin，L.H.和Wittekind，Ch.(编辑)，Wiley-Liss (1997)，第1803-1804页)上公布。

原发性肿瘤的外科切除术是广泛可接受的用于早期NSCLC的治 疗选择。随着NSCLC的进展，特别是从IIIa期(T3N1M0、T1N2M0、 T2N2M0、T3N2M0)转变至IIIb期(T4N0M0、T4N1M0、T4N2M0)， 内科医师的重要的应急办法显著下降。然而，如果在更早期(Ia-IIIa； 优选最早至T3N1M0期)探测癌症，则五年生存率在35％和80％之间 不等。在Ia期((T1N0M0)；肿瘤尺寸小，未转移)探测，明显具有五年 生存率最高至80％的最好预后。

即使有的话，也几乎很少使用外科干预NSCLC的IIIb-IV期。IV 期相应于远程转移，即疾病的蔓延远离肺和局部淋巴结。较晚期(III- IV)的五年生存率降至小于1％和15％之间。

特别重要的是，NSCLC的早期诊断使预后转变得更好。早在Ia (T1N0M0)、Ib(T2N0M0)、IIa(T1N1M0)、IIb，(T3N0M0)和IIIa (T3N1M0)期诊断的患者，如果治疗得当，诊断后具有最高至80％的5 年生存机会。对于被诊断的患者而言，一旦已经存在远程转移，则不 得不与小于1％的5年生存率作比较。

在本发明看来，LC的早期评价指在肿瘤T1N0M0期或 T1-3N0-1M0期进行评价。

优选的是，在T1-3N0-1M0(＝T1-3N0-1M0)期评价LC。

大多数肺癌在它们变得有症状时被探测到。现行的探测方法包括 胸部x-光透视、螺旋计算机X线断层摄影术、痰液细胞学检查和支气 管镜检。然而，有关将这些方法用于群体筛查的适宜性存在争论。