[发明专利]新的杂环化合物

说明书

技术领域

本发明涉及杂环化合物以及它们在化疗中的用途。更具体地，本发明涉及具体的4-吡啶酮(4-pyridinone)衍生物，它们的制备方法，其药物制剂以及它们在某些寄生虫感染如疟疾，特别是在镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)感染的化疗中的用途。

发明背景

寄生性原虫感染是大量医疗和兽医重大疾病的原因，其包括在人中的疟疾以及在禽类、鱼类和哺乳动物中的多种球虫病。许多疾病对宿主构成了生命危险，并在畜牧业中造成了巨大的经济损失，如艾美球虫属(Eimeria)、泰勒虫属(Theileria)、巴贝虫属(Babesia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、弓形体属(Toxoplasma)(如Toxoplasma brucei，非洲昏睡病和Toxoplasma cruzi，查加斯病)和疟原虫属(Plasmodium)(如镰状疟原虫)，和鞭毛纲(Mastigophora)如利什曼原虫属(Leishmania)(如杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani))。逐渐受到关注的其它的寄生性生物为卡氏肺囊虫(Pneumocytis carinii)，其可能在免疫缺陷或免疫妥协的宿主中经常引起致命性的肺炎，包括那些受到HIV感染的宿主。

疟疾为在发展中国家的主要疾病问题之一。人中最致命的引起疟疾的寄生虫为寄生虫镰状疟原虫，其为每年无数疟疾病例的原因，并且认为每年会造成超过1百万人死亡，Breman，J.G.，等人(2001)Am.Trop.Med.Hyg.64，1-11。在治疗疟疾中面临的一个问题就是寄生虫对已有药物产生抗药性。因此，需要开发新的抗疟疾药物。

US专利No.3,206,358公开了一组具有抗球虫活性的3，5-二卤代-2，6-二烷基-4-吡啶醇衍生物(4-吡啶酮的互变异构体形式)。

欧洲专利申请No.123239公开了上述的4-吡啶醇衍生物与抗原虫萘醌(例如抗疟疾药萘醌)以有效比例的组合。

PCT专利申请No.WO 91/13873A1公开了一类4-吡啶酮衍生物，其显示出了抗原虫，特别是抗疟疾寄生虫镰状疟原虫，和艾美球虫属以及寄生性生物卡氏肺囊虫(Pneumocytis carinii)的活性。现已发现根据本发明的化合物，其是WO 91/13873A1中公开的且具有某些具体的取代模式的化合物，显示出比WO 91/13873A1中所具体公开的那些化合物具有改善的性质。

发明概述

本发明涉及某些4-吡啶酮衍生物，它们的制备方法，包含此类化合物的药物组合物，以及该化合物在某些寄生虫感染如疟疾，特别是在被镰状疟原虫感染的化疗中的用途。

发明详述

本发明提供式I化合物或其可药用衍生物：

其中：

R¹表示卤素、CF₃或OCF₃；

R⁴表示卤素；

R²和R³中的一个表示甲基，且另一个表示-(CH₂)_nOH或-HC＝N-OR⁵；

R⁵表示H或-C₁-C₄烷基；

n表示1-4。

术语和定义

在此使用的作为基团或基团的一部分的术语“烷基”是指直连或支链饱和烃基，其含有如所限定数目的碳原子；此类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。

在此使用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。

除非另有说明，在此描述的本发明的所有方面和实施方案均涉及式I化合物。

R¹表示在苯环的任一位置上的取代基。在本发明的一方面，R¹表示在苯环的间位或对位上的取代基。在本发明的另一方面，R¹表示在苯环的对位上的取代基。