[发明专利]活性材料的纳米级颗粒的制备方法

说明书

本发明的技术领域

本发明涉及通过将活性材料溶解到在室温下处于固态的溶剂中用超临界流体的气体制备活性材料的纳米级颗粒的方法，以制备可以有利地用于医药、化妆品、功能性食品等的活性材料的纳米级颗粒。

发明背景

在各种材料领域中持续地要求呈规则尺寸的非常细颗粒的有效和快速制备方法。这些呈规则尺寸的细颗粒具有许多优点，尤其是其中良好的流动性和颗粒相互作用的较少偏差在工业应用中是非常有利的。在医疗领域中，治疗剂的粒度极大地影响溶解速率，生物可用性，配制等，并且例如，在治疗剂的颗粒之间的相互作用的偏差越小，治疗剂的整体稳定性变得越好。

当将治疗剂的颗粒在医疗产品中制成纳米级尺寸时，可以获得如下优点。首先，在口服给药中具有小中心吸收速率的药物中，更小尺寸的药物可以比更大尺寸的药物被吸收更多，因此增加治疗剂的生物可用性。此外，药物的剂型可以变化，例如可能仅通过口服途径给药的药物可以由吸入给药。在受控释放药物制剂中，治疗剂的释放速率是非常重要的因素。当治疗剂的颗粒尺寸形成到纳米级时，粒变得相对更均匀，因此释放速率可以变得更可期待，因此可能提供更有效的治疗剂。

为利用上述规则纳米颗粒的各种优点，已经进行许多尝试以制备为纳米颗粒的活性成分。为此目的，机械技术如压碎，研磨，碾磨等已通常用来使相对大的颗粒变得更小。在制药工业中，已通常使用采用空气喷射粉碎机碾磨大量药物到适于医疗或制药用途的尺寸范围的方法。然而，这样的机械工艺涉及污染的危险并且对降低粒度到约数十微米具有限制。

US专利号5145684公开了在表面改性剂存在下通过湿碾磨弱水溶性药物，制备尺寸为数百纳米的弱水溶性药物的颗粒的方法。应当在使用常规碾磨工艺制备粒度不大于100微米的药物之后应用此技术。一般地，在这种方法中，制备具有目标尺寸范围的颗粒所花费的时间取决于所使用的特定机械装置。例如，当使用球磨机时，可以要求至多5天或更长的加工时间，然而，当使用高剪切介质碾磨机时，1天将足以提供所需尺寸的颗粒。然而，与使用高剪切介质碾磨机相关，应当关注与研磨介质和研磨容器的高腐蚀相关的污染。此外，因为从湿碾磨方法获得的纳米颗粒处于液相，为得到粉末形式应当进行干燥工艺如喷雾干燥或冷冻干燥。在干燥工艺期间，由于颗粒间吸收力而发生颗粒的凝结，因此基本难以通过将所获得的粉末再分散入液体而获得纳米级颗粒的分散体。为解决这样的问题，US专利号5302401描述了在冻干期间采用的防凝结剂。另外，US专利号6592903B2描述了在喷雾干燥工艺期间使用的包括稳定剂，表面活性剂和防凝结剂的发明。此外，US专利号2003/0185869A1描述了湿碾磨技术对于一些弱水溶性药物的应用，及使用溶菌酶作为表面稳定剂。然而，其中使用的此类蛋白质表面稳定剂在干燥过程中具有许多限制，因此它仅描述了在液相中的制剂。

其它通常可利用的方法包括再结晶技术，该技术通过改变包含溶解的活性成分的溶液的环境以引起溶质的沉淀或结晶而提供活性成分的细颗粒。再结晶技术可以采用两种不同的方式实施：一种方式由在合适的溶剂中溶解治疗剂和降低温度组成，因此改变治疗剂的溶解度以使颗粒沉淀；另一种由向包含溶解的治疗剂的溶液中加入抗溶剂组成，因此降低溶质的溶解度以使颗粒沉淀。然而，再结晶技术通常要求使用毒性有机溶剂并且通常在湿干燥工艺期间在湿条件下引起颗粒的凝结，随后过滤沉淀的颗粒。结果，最终颗粒它们的尺寸可能是不规则的。

US专利号2003/0104068A1描述了制备细颗粒的方法，该方法包括：溶解聚合物到有机溶剂中；向其中溶解或分散蛋白质药物；然后快速冷却该溶液到超低温度以凝固；和冻干所得的产物而提供细粉末。然而，在此情况下，关注由与有机溶剂的接触引起的蛋白质药物的变性和由于快速冷却和冻干工艺的工艺经济性。

降低颗粒尺寸的其它技术包括乳化。乳化方法通常用于化妆品领域，它包括采用热量溶解弱水溶性物质或在有机溶剂中溶解它们，然后采用搅拌在高速度下或采用声裂向其中包含溶解的表面活性剂的水溶液中加入该熔融或溶解的物质，以分散所加入的物质和提供细颗粒。然而，在此乳化方法中，要求除去水的步骤以提供粉末形式的细颗粒，并且该步骤对工艺施加各种限制。此外，当使用有机溶剂溶解弱水溶性物质时，总是关注残余毒性有机溶剂。