[发明专利]能够增强GABAA能神经传递的化合物用于治疗炎性疾病的用途

说明书

技术领域

本发明涉及加波沙朵或加波沙朵与一种或多种抗炎化合物的组合在治疗炎性疾病中的应用。本发明进一步涉及含加波沙朵和一种或多种抗炎化合物的药物组合物。本发明进一步涉及治疗其中一种或多种炎性标志物升高的疾病的方法，包括向需要治疗的对象给药治疗有效量的、能够增强GABA_A能神经传递的化合物。

背景技术

主要的抑制性神经递质γ氨基丁酸(GABA)的受体被分为两类：GABA_A受体，它们是配体门控的离子通道超家族的成员；和GABA_B受体，它们是G-蛋白偶联受体。

GABA_A受体作为不同的受体亚单位家族的五聚体组件被。这种组件，在大多数受体中包括2个α亚单位、2个β亚单位和1个γ或δ亚单位，决定了这些功能受体的药理学。苯并二氮杂类化合物的结合位点在α和γ亚单位的交界处，而GABA和其他GABA_A激动剂的结合位点在α和β亚单位的交界处。

GABA_A受体的组件确实存在，其中包括α₁β₂γ₂、α₁β_2/3γ₂、α₃βγ_2/3、α₅β₃γ_2/2、α₆βγ₂α₆β₂δ、α₄βδ和α₄β₂γ₂。包含α₁亚单位的亚型出现在绝大多数脑区中，并可能对很多苯并二氮杂类化合物的功能有贡献。

在很多临床疾病中，抑制性GABA系统的活动减退被推断为潜在的病理学机制。

加波沙朵(4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇)(THIP)在欧洲专利EP0000338和欧洲专利EP 0840601中被描述，并已在睡眠障碍的治疗中显示了很强的活性。加波沙朵具有以下结构：

加波沙朵可以通过现有技术中广为人知的方法制备。例如，欧洲专利EP0000338中公开的下述反应式展示了从已知起始物质全合成加波沙朵的过程。

(4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇)

炎症反应是免疫系统对感染和刺激的第一反应。炎性疾病的典型特征在于一种或多种以下症状：发红、关节肿胀触痛、关节痛、关节强直和关节功能丧失。目前有一些治疗可用于减轻关节痛、肿胀和炎症反应，如非甾体抗炎药(NSADs)、皮质激素(如，去氢可的松)、抗疟药(如，羟氯喹)和对乙酰氨基酚。

美国专利申请US 2005/0288371公开了加波沙朵在制备治疗神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿性关节炎药物中的应用。根据公开的内容，加波沙朵被发现能够抑制福尔马林疼痛模型的第2期中的疼痛反应。

仍然存在开发具有改善的抗炎活性制剂的需要。

发明概述

本发明已经发现加波沙朵能显著地减少前炎症介质的释放，并且因此可用于治疗炎性疾病。没有受到任何特殊理论的束缚，本发明人创立了加波沙朵激活神经胶质细胞GABA受体，使它们超极化并导致前炎症介质释放的减少的理论。这接下来减轻了炎症反应。

根据本发明一个具体实施方式，当加波沙朵或其药学上可接受的盐被单独给药或与一种或多种抗炎化合物或其药学上可接受的盐组合给药时，可用于有效地治疗炎性疾病。在另一个具体实施方式中，炎性疾病不是类风湿性关节炎。

本发明的另一个具体实施方式是向需要治疗的对象单独给药有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐，或与一种或多种抗炎化合物或其药学上可接受的盐组合给药来治疗炎性疾病的方法。在另一具体实施方式中，加波沙朵的给药量对治疗炎性疾病有效，但小于睡眠诱导的剂量。在一个实施例中，给药对象未患有类风湿性关节炎。在另一个具体实施方式中，给药对象未患有类风湿性关节炎、纤维肌痛、神经性疼痛或上述几项的任何组合。

另一个具体实施方式是含加波沙朵或其药学上可接受的盐和一种或多种抗炎化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一具体实施方式中，药物组合物包括抗炎有效量的加波沙朵和抗炎化合物。