[发明专利]三异戊二烯基酚化合物、三异戊二烯基酚化合物的制造方法和血栓溶解促进剂

说明书

技术领域

本发明涉及三异戊二烯基酚(トリプレニルフエノ一ル，triprenylphenol)化合物和三异戊二烯基酚化合物的制造方法、以及血栓溶解促进剂。

背景技术

在具有三异戊二烯基酚骨架的微生物代谢产物中，存在着具有重要生理活性的物质。例如，已知由霉菌(糸状菌)得到的特定的三异戊二烯基酚化合物，具有血栓溶解促进作用和血管新生抑制作用之类的针对生物中重要现象的生理活性作用(专利文献1～3)。

另外，作为与上述三异戊二烯基酚化合物的立体结构不同的其它三异戊二烯基酚化合物，在专利文献4中，公开了具有生发活性的三异戊二烯基酚化合物。另外，在非专利文献1中，公开了具有抗菌活性和抗真菌活性的三异戊二烯基酚化合物。

使用霉菌的培养得到的三异戊二烯基酚化合物，指导纤维蛋白溶酶原(Plg)的构象变化，其结果是，增加纤溶酶原激活物(PA)带来的活化的敏感性和纤维蛋白溶酶原的纤维蛋白结合能，其结果表明促进血栓溶解(非专利文献2)。已知添加作为氨基酸的鸟氨酸时得到的具有2个三异戊二烯基酚骨架的化合物(下文称为(オルニプラビン(orniplabin))，这种血栓溶解促进作用特别地明显强(专利文献2)。

这样，由于具有三异戊二烯基酚骨架的化合物通过其立体结构和取代基表现出多样的活性，所以其利用价值高。

由于这些多样的活性型三异戊二烯基酚化合物具有复杂的结构，因此要求以更高效率得到。作为这样的制造方法，开发出通过培养微生物进行制造的方法。但是，在使用微生物的方法中，通常，一起生产数量繁多的类似物，因此，为了高效和大量地得到而进行了各种工作。特别地，为了制造具有血栓溶解促进作用和血管新生抑制作用的生理活性的活性型三异戊二烯基酚化合物，在专利文献1～3中，公开了在培养开始后不久等的霉菌培养初期，添加与取代基相应的氨基酸或氨基醇的培养体系。

专利文献1：日本特开2002-65288号公报

专利文献2：日本特开2004-224737号公报

专利文献3：日本特开2004-224738号公报

专利文献4：国际公开98/56940号小册子

非专利文献1：J.Org.Chem.，(1992)，Vol.57，第6700～6703页

非专利文献2：FEBSLetter，(1997)Vol.418，第58～62页

发明要解决的问题

但是，由于オルニプラビン(orniplabin)是分子量超过800的二聚体，因此从被生物体吸收的角度而言，被认为是不利的。

另外，在现有的利用霉菌的培养方法中，相应于可添加的氨基酸和氨基醇的种类，所得到的生成物的种类受到限制。另外，生成量也不能说是充分的。进一步地，由于活性型三异戊二烯基酚化合物具有复杂的结构，因此，化学合成全部步骤的效率非常差。

因此，本发明的目的是，提供低分子量并能够发挥出高血栓溶解促进作用的新颖的三异戊二烯基酚化合物，和提供含有该化合物的血栓溶解促进剂。

另外，本发明的另一目的是，高效地制造生理活性高的活性型三异戊二烯基酚化合物。

解决问题的方案

本发明的第一三异戊二烯基酚化合物，是下述式(I)表示的旋光度(-)的三异戊二烯基酚化合物。在下述式(I)中，X为-CHY-(CH₃)₂Z，Y和Z各自为-H或-OH，或一起形成单键。

优选的是，第一三异戊二烯基酚化合物，为下述式(I-A)表示的化合物。

[化学式1]

另外，本发明第二三异戊二烯基酚化合物，是下述通式(II)表示的三异戊二烯基酚化合物。下述通式(II)中的R¹表示具有选自羧基、羟基、磺酸基和仲氨基的至少1种作为取代基或作为取代基的一部分的芳基，或含有仲氨基并且还可以含有氮的芳基。X为-CHY-(CH₃)₂Z，Y和Z各自为-H或-OH，或一起形成单键。

[化学式2]