[发明专利]用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物的溶液型制剂，具体地说是替莫唑胺(Temozolomide)和溶解替莫唑 胺的溶剂组成的供静脉和脑内局部应用的新制剂。

技术背景：

替莫唑胺(Temozolomide)化学名3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5- 四嗪-8-酰胺，由Schering-Plough公司开发。1999年FDA批准其口服胶囊制剂，用于治疗成人胶 质细胞瘤和黑色素瘤，特别是多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤的一线治疗。据欧美的 临床统计表明，颅内原发恶性肿瘤的发病率为21/10万，胶质瘤约占60％，其中高度恶性的胶 质瘤占70％-85％，由于恶性的胶质细胞瘤分化不全，且深入神经细胞深处，手术不可能全部切 除，复发率100％。替莫唑胺的出现是治疗恶性神经胶质瘤一大进展。目前替莫唑胺只有口服 胶囊制剂，虽然口服制剂使用方便，但口服药物影响吸收的因素较多，文献报道替莫唑胺口服 给药后吸收呈明显的个体差异，其生物利用度在70-90％，这是由于在口服后7/29的病人出现恶 心，胃肠道功能紊乱所致。而且对于口服制剂在临床应用的治疗方案是一次150mg/m²，一日一 次连续28天为一个疗程，治疗时间长，每日的恶心和呕吐的不良反应极大的影响了患者的适应 性。另外，口服制剂冷藏(2-10℃)保存，使用不方便。静脉给药不直接刺激胃肠道，而且 可调节经脉给药的速度，控制血中药物浓度，改变给药周期，如每周一次，给四次，提高疗效 和减少毒性。静脉给药在体内可以获得稳定的、最佳的药物浓度，不存在生物利用度的问题(在 研究生物利用度时，静脉给药作为100％，非静脉途径给药存在吸收多少的问题)。替莫唑胺 是治疗脑肿瘤和黑色素瘤的有效药物，脑瘤手术后的病人往往有神志不清，口服困难，因此不 能及时服用药物从而拖延治疗时间，而静脉给药可及时治疗，提高病人治疗效果，在术后和术 中的脑瘤病人可将静脉注射药物直接用到肿瘤部位，以提高治疗作用。黑色素瘤常引起肝转移， 静脉注射剂可用于肝动脉给药。替莫唑胺是药前药物，本身没有药物活性，因此静脉给药对血 管没有刺激性，适合作静脉注射剂。但由于替莫唑胺特殊的理化性质，开发液体制剂十分具有 难度。由于替莫唑胺在水溶液中极不稳定，按常规制剂技术不能制成静脉注射液。

先灵公司对该品的后续开发也进行了不懈的努力，在usp6251886中公开了一种以微粒化 的悬浮液形式给药的替莫唑胺，但是因为容易导致血管堵塞该制剂并不理想。Usp005018 (CN1685371)公开了该品的一种冻干粉针剂，用于静脉注射。冷冻干燥一般是将药物各种赋 型成份和溶剂，预先进行低温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来，而物 质本身剩留在冻结时的冰架中，因此真空干燥技术费工费时，成本高昂，且过多的赋型成份不 能用于脑内的局部治疗。研究发现，按常规方法配制替莫唑胺注射液，即用注射用水，0.9％ 氯化钠配制替莫唑胺注射液，替莫唑胺极不稳定，在室温放置1小时含量下降达0.5-2％，5小时 后即可下降达5％以上，而在40℃半小时含量即可下降30％以上。所以普通的溶剂配制的替莫唑 胺，在输注期间，短短几小时内，就又明显的降解，很难满足替莫唑胺质量稳定性的要求，因 此需要研究使替莫唑胺稳定且无刺激的溶剂技术。

发明内容：

本发明是研制一种供静脉和脑内局部应用的注射液，是通过研究替莫唑胺溶液剂化学稳 定性来完成的，化学稳定性是测定替莫唑胺的含量变化和有关物质的变化情况，并在小鼠脑内 注射观察药物溶剂毒性反应。冻干粉制剂含多种赋型成份，仅可供静脉注射，不能脑内局部应 用，且生产工艺复杂和成本高。可供脑内应用的注射液，要求制剂的添加成份单一，无毒无刺 激，符合人体生理要求，又能满足制剂的要求。本发明①采用二元制剂方法，即药物和溶剂分 别装在两个不同制剂瓶中，使用时将溶剂注射药物中，溶解后使用，二元制剂方法可解决药物 长期稳定性问题(2年以上)；本发明②是发现使替莫唑胺稳定的溶剂，正如在技术背景所述， 应用普通常用溶剂，如注射用水，0.9％氯化钠配制替莫唑胺注射液，替莫唑胺极不稳定，在 输液的短短几小时内，已有明显分解失效，本发明的稳定剂使替莫唑胺在输入的液体中48小时 含量无明显变化，使用符合要求。

本发明的替莫唑胺溶剂为对人体无毒无害酸性物质，如醋酸，乳酸，磷酸等。更为重要 的是本发明发现这些酸性物质用于稳定替莫唑胺的最佳用量仅为药物的1/4(按分子量计算)， 酸碱度符合制剂的要求，因此没有刺激性。