[发明专利]嘧啶胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种嘧啶胺的合成方法，特别是一种由硫代嘧啶酰胺还原重排得到嘧啶胺的合成方法。

背景技术

已有的制备嘧啶胺的方法大多是在碱及催化剂的存在下，胺和缺电子型嘧啶环发生亲核取代反应生成嘧啶胺，如Org.Lett.(2006，8，395-398)报道了一种在K₂CO₃、LiHMDS等碱和Pd催化剂存在下合成嘧啶胺的方法。该方法存在的缺陷是：(1)实验过程中使用含Pd催化剂，导致重金属残留，环境不友好；(2)该方法中存在胺对嘧啶环2位与4位的竞争取代，导致区域选择性不好。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种由硫代嘧啶酰胺还原重排得嘧啶胺的合成方法。

该方法包括以下步骤：

(1)室温下将硫代嘧啶酰胺溶于有机溶剂，将所得的溶液逐滴滴入金属氢化物的有机溶剂悬浊液，滴加完毕，在25～110℃温度下搅拌反应2～6小时；原料酰胺与金属氢化物的摩尔比为1∶2～1∶20；

(2)待反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物；将该固体用柱色谱法进行分离，得到嘧啶胺纯品；

其反应式如下：

式(1)中R¹为嘧啶环，R²为芳基或烷基基团。

作为一种改进，所述式(1)中取代基R¹为2位取代嘧啶或4位取代嘧啶，其结构式如下：

式中R³为H、CH₃、CH₃CH₂、OCH₃、OCH₂CH₃、NH₂、OH或卤素基团，R⁴为H、CH₃、CH₃CH₂、OCH₃、OCH₂CH₃、NH₂、OH或卤素基团。

作为一种改进，所述式(1)中取代基R²为芳基或烷基基团；所述芳基是取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。

作为一种改进，所述金属氢化物为氢化铝锂或硼氢化钠。

作为一种改进，所述的步骤1中的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、环己烷、1，4-二氧六环或甲苯。

本发明的有益效果是：

本发明所制产品是一类重要的生物活性物质，在药物以及农药的合成和应用中具有非常重要的作用。该合成方法条件温和，产率较高；在还原条件下实施的该反应有效地解决了胺易被氧化的难题，提高了产品质量；反应原料易得，操作简便，适用于实验室制备和工业规模生产。

具体实施方式

实施例1

酰胺1a(1.5mmol，596mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入6当量氢化铝锂(9mmol，343mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2a(372mg，95％)。

附：2a：δ_H(500MHz，CDCl₃，TMS)3.79(3H，s，OMe)，3.89(6H，s，OMe)，5.53(1H，s，CH)，6.87(2H，d，J9，Ph)，6.94(1H，s，NH)，and7.51(2H，d，J9，Ph)；δ_C(125MHz，CDCl₃，TMS)54.0，55.7，77.3，80.8，114.2，121.2，133.1，155.4，159.4，and172.2；MS(ESI)m/z 261([M+H]⁺)；m.p.90-91℃.

实施例2