[发明专利]鞣花酸治疗灰发症的应用

说明书

发明领域

本发明涉及鞣花酸、其盐类、其金属复合物、其单醚或聚醚、单酰化或多 酰化衍生物以及羟基衍生的其碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物用于治疗灰发症的化 妆应用。

背景技术

毛囊是一种延伸至真皮深层的表皮层管状内陷(tubular invagination)。毛囊 的底部或毛球(hair bulb)自身含有内陷，其中有真皮乳头。毛球的底部是一个发 现了组成毛发的角质化细胞前体的细胞增殖区域。由这些前体衍生而成的上行 细胞在毛球的上部逐渐被角质化，这些角质化细胞组装形成毛干。

头发和体毛的颜色取决于特别是存在的不同数量和比例的两种黑色素，即 真黑素(棕色和黑色色素)和褐黑素(红色和黄色色素)。头发和体毛的色素沉 着需要在毛囊的毛球中存在黑色素细胞。这些黑色素细胞是处于活性状态的， 也就是说由它们合成黑色素。这些色素被转运到用于形成毛干的角质化细胞内， 从而使着色的头发或毛发得以生长。这种结构在下文中被称为“囊泡色素沉着 单元”。

在哺乳动物中，黑色素生成至少涉及三种酶：酪氨酸酶、多巴色素互变异 构酶(TRP-2，酪氨酸酶相关蛋白质2)和DHICA氧化酶(TRP-1，酪氨酸酶 相关蛋白质1)。

酪氨酸酶是启动黑色素生物合成的酶。它还被描述为黑色素生成的限制性 酶(the limiting enzyme)。

TRP-2催化多巴色素向5，6-二羟基吲哚-2-羧酸(DHICA)的互变异构化。 缺少TRP-2时，多巴色素自动脱羧形成5，6-二羟吲哚(DHI)。

DHI和DHICA都是色素前体，TRP-1氧化DHICA分子来形成醌衍生物 (Pawelek，J.M.和Chakraborty A.K.，由Nordlund，J.J.，Boissy，R.E.，Hearing， V.J.，King，R.A.，Ortonne，J-P，编撰的”The Pigmentary System：Physiology and Pathophysiology”中的“The enzymology of Melanogenesis”，纽约，牛津大学出版 社，1998，第391-400页)。

酪氨酸酶、TRP-2和TRP-1似乎是黑色素生成中特有的三种酶。此外，已 被描述了这三种酶的活性为真黑素生物合成达到最大活性所必须的。

头发和体毛经历一种循环。这种循环包括生长阶段(毛发生长初期阶段)、 退化阶段(毛发生长中期阶段)和休止阶段(毛发生长终期)，接下来一个新的 毛发生长初期开始。由于这种毛发的循环，不像表皮色素沉着单元，囊泡色素 沉着单元也必须循环更新。

灰发症(自然头发变白)与毛发黑色素细胞特有的逐步衰竭(depletion) 有关，这种衰竭对毛球的黑色素细胞和黑色素细胞的前体细胞都有影响 (Commo，et al.，Br.J.Dermatol.，2004，150，435-443)。不会影响存在于毛囊中的其它 细胞种类。此外，在表皮没有发现这种黑素细胞的衰竭。到目前为止，还没有 确定引起毛囊中黑色素细胞和黑色素细胞前体细胞这种特有逐步衰竭的原因。

因此，为了对抗灰发症，对抗黑色素细胞从人类毛囊中消失似乎是必要的， 这个过程既影响到毛球中的活性黑色素细胞，也影响到毛囊顶部静止的黑色素 细胞。

申请人已经确认了一种通过作用于TRP-2酶(WO03/103568)来对抗毛发 变白的方法，尤其是通过提高GSH的水平。实际上，已证明TRP-2酶的表达与 黑素细胞中较高的GSH的水平有相互关系，TRP-2酶的表达引起黑素细胞中 GSH的水平的增加。因此，在没有表达TRP-2的黑素细胞中(例如，毛发的黑 素细胞前体)，与表达TRP-2酶的黑素细胞(例如，所有皮肤黑素细胞)相比 GSH的水平低。

发明内容

因此申请人确定了一个治疗灰发症的新靶向，更特别的是，与文献中描述 的脱色作用不同，论证了能增加缺乏TRP-2的黑色素细胞内GSH水平的这类化 合物增加了这些黑色素细胞的生存力，减少了头发变白，使得头发恢复色素沉 着(FR04/13756)。

申请人现已证实，与文献中描述的其皮肤脱色作用不同，鞣花酸通过其增 加黑色素细胞中GSH水平的能力(Khanduja，K.L.，Food and Chemical Tox.，1999，37，313)来对抗头发变白，并且恢复头发的色素沉着。