[发明专利]一种用于口服的达非那新或其药用盐的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于口服的药物制剂，即达非那新或其药用盐和药用辅料制备的用于口服的药物制剂。

背景技术

膀胱过动症(overactive bladder，简称OAB)是以尿频(Frequency)、尿急(Urgency)和急迫性尿失禁(Urge Incontinence)为主要症状的综合征，全世界大约5千万-1亿人口患有膀胱过动症，膀胱过动症一般没有神经源性损伤或疾病，可由膀胱的快速充盈、体位改变、甚至行走、咳嗽诱发，男女均可发生，多好发于女性，男性的发生率随着年龄的增长而升高，是一种常见和令人痛苦的疾病。根据病因的不同，急迫性尿失禁又可分为运动急迫性尿失禁和感觉急迫性尿失禁。造成运动急迫性尿失禁的原因有：1.膀胱以下尿路梗阻；2.神经系统疾病；3.原因不明的原发性运动急迫性尿失禁。引起感觉急迫性尿失禁的原因有非特异性细菌性膀胱炎、结核性膀胱炎、间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、浸润性膀胱肿瘤、膀胱结石、膀胱异物、女性尿道综合征和萎缩性阴道炎等。这类尿失禁除了有上述典型症状外，还有下腹部及会阴部或腰背部疼痛不适以及由原发疾病引起的血尿和脓尿等表现。尤其是随着我国老龄化社会的到来，老年人口不断增多，使老年性尿失禁的发病人数相对上升。虽然尿失禁并不引起器质性病变，但严重影响了患者的生活质量，并造成巨大的心理压力，影响患者在社会中的正常交往，被称为“社交癌”。

目前OAB确诊后以药物治疗为主。目前使用的药物以抗胆碱(anticholinergicsagent)药物为主，因其可以有效抑制膀胱迫尿肌之不自主收缩，改善频尿、尿急及尿失禁等症状。如阿托品、奥昔布宁等，药物效果明显但口干、咽痛、支气管痉挛和心率快等副作用大，难以长期服用；托特罗定(舍尼亭)，副作用较小但部分病人效果不理想；另外西米替丁、膀胱灵等，效果较前两类略差。

毒蕈碱受体(M受体)拮抗剂是治疗OAB最常使用的药物。因为在膀胱充盈期，无论是通常的排尿过程，还是患者逼尿肌不随意收缩，都主要通过M受体间接完成。毒蕈碱受体发现至今共有五种不同亚型(M1-M5)存在于人体各组织器官中。M1存在于胃壁细胞，M2存在于脑组织、平滑肌细胞，M3存在于心脏、及外分泌腺(如唾腺)中，M4及M5则于神经元中发现。膀胱中主要存在M2及M3两种接受体，数量M2多于M3。含量较少的M3受体由于主导膀胱逼尿肌的收缩，被公认为与膀胱过动症密切相关。达非那新或其药用盐系一种有效的毒蕈碱受体拮抗剂，通过阻断M3受体来发挥作用，有助于减少尿失禁发作、增加膀胱储尿量、减少尿频次数、降低尿急相关的排尿压力和急迫性，并且副作用较小，特别适合病人的用药的依从性，因此，以达非那新或其药用盐为原料开发新药，是医药科研工作者的工作重点。

中国专利申请号为96196977.6公开了以达非那新或其药用盐为原料制备的缓释制剂，该专利公开了分别采用基质包埋技术、主药存在于多微粒的芯中的技术、水溶性包衣释放技术、半透性包衣释放技术、非渗透性包衣提供的小孔释放技术等相关缓释制剂技术，使得至少10％重量的达非那新或其药用盐输送到回盲肠接点和直肠之间的胃肠道部分，该专利说明书中公开了达非那新通过肝脏代谢产物对M1受体的作用要强于M3受体，因此需要较慢的释放速率，但该专利只是在药物延缓释放方面下足了功夫，虽然可以避免副作用，但通过该专利制备的缓释制剂，需要很长时间才能起效，因此，对病人在等待药效发挥的较长时间内，对药物的有效性产生了巨大怀疑，甚至丧失了患者对使用该药治疗病症的信心，另外，患者在服药后起效前的长时间内，不能使用另外药物(会产生联合用药的不良反应)或治疗方法进行治疗，会给病人带来一定程度的痛苦。

发明内容

基于上述原因，我们科研人员通过长期的研究发现，达非那新或其药用盐制备的制剂的不同时间的释放度大小，对起效时间、副作用大小有着密切的关系，释放度符合一定的要求，即制剂在1小时释放度为8％-25％；8小时释放40％-70％，24小时释放大于等于70％且小于100％，而制备符合上述释放度要求的制剂，需要对药用辅料，特别是对主药释放具有影响作用的药用辅料，比如基质、离子交换树脂等辅料；通过大量的实验研究，我们意外的发现，在制备制剂时加入一定量的具有速释作用的药用辅料，同时保持一定量的缓释辅料，即先将主药进行速释达到起效快的目的，再通过缓释作用，继续维持药效的同时，避免药物的不良反应，以期发挥达非那新或其药用盐的药理作用。

本申请通过以下技术方案实现的。