[发明专利]一种盐酸氨溴索注射剂

说明书

技术领域：

本发明涉及药物制剂，更具体地说，是一种祛痰药-盐酸氨溴索注射剂。

背景技术：

盐酸氨溴索化学名为：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇，其结构如下所示：

盐酸氨溴索是新一代呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成与分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液，使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成与分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛毯功能，促进粘液纤毛转运。与第一代及第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成与分泌，从而有力地增强粘液转运，促进排痰。

盐酸氨溴索是目前临床上作用最强的祛痰药之一，适用于急慢性支气管炎、喘息性支气管炎、支气管哮喘和慢性肺部炎症痰液粘稠不易咳出或干咳无痰的患者，亦可用于新生儿呼吸窘迫综合症，临床疗效十分肯定，且盐酸氨溴索使用安全，耐受性好，重复使用无药物蓄积作用。

目前，已上市的盐酸氨溴索口服制剂有片剂、胶囊剂、糖浆剂、缓释胶囊等；注射剂有小针注射剂、冻干剂等。

由于盐酸氨溴索在氧化或碱性条件下，分子中存在游离的氨溴索，所以在储存过程中有关物质会增加，影响药物的质量和安全性。控制溶液的pH值和加入稳定剂，可以解决上述不稳定的问题。本发明经过大量的试验研究，筛选出比较好的稳定剂，确保室温放置3年，不仅有关物质没有增加，而且外观、澄明度、不溶性微粒等各项指标也未呈现明显变化。该方法操作简便，勿需要特殊设备，非常适用于大规模工业化生产中增加药品的稳定性，提高药品的质量，保证用药的安全性。

本发明所述经过系统试验研究筛选确定的、含有最佳稳定要素的盐酸氨溴索注射剂，迄今尚未见有相关报道。

本发明的目的在于，提供一种稳定的盐酸氨溴索注射剂药用组合物，以确保其在储存过程中增加稳定性和提高药品的质量，保证用药的安全性。

发明内容：

本发明的一个目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种稳定性好、药品质量高，用药安全的盐酸氨溴索注射剂。

本发明的另一个目的是提供含活性成分盐酸氨溴索注射剂的制备方法。

本发明的再一个目的是提供含活性成分盐酸氨溴索经注射给药的稳定的药物组合物，是由活性成分盐酸氨溴索和水溶性填充剂、PH调节剂、稳定剂、注射用水或渗透压调节剂组成。

本发明所提供的注射剂是指，以盐酸氨溴索为活性成分，与药学上可接受的载体组成的稳定型药物组合物。具体而言，就是由活性成分盐酸氨溴索与水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水或渗透压调节剂等组成。本发明所述的制剂，是指含有盐酸氨溴索的冻干粉针、小针注射液和小输液。所述制剂(冻干粉针、小针注射液和小输液)在水溶液状态下，其pH值为3-5。

本发明所述制剂的水溶性填充剂是选自：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖或半乳糖；  pH调节剂是选自：枸橼酸、磷酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠或钾或铵、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等有机或无机酸、碱及盐；稳定剂是选自：泊洛沙姆、卡波姆、十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠的一种或两种组合；渗透压调节剂是选自：氯化钠、氯化钾的一种或两种的组合。其中填充剂优选甘露醇、低分子右旋糖苷、葡萄糖；pH调节剂优选枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢；稳定剂优选泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠。

本发明所述制剂的药物/辅料重量比或药物浓度分别为：

a.冻干剂中药物成分与其它药用辅料的重量百分比为0.1-50％；

b.小针注射液中药物的浓度为20mg/ml-0.1mg/ml；

c.小输液中药物的浓度为5mg/ml-0.01mg/ml。

本发明所述药物组合物的小输液是指，活性成分与氯化钠、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一种或几种组成的复方注射液。

本发明所述制剂的制备方法包括以下步骤：

(1)冻干剂

处方组成：盐酸氨溴索0.1％-50％，水溶性填充剂50％-90％，PH调节剂0.01％-10％，稳定剂0.001％-2％，渗透压调节剂0.9％；