[发明专利]合成α－细辛脑的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及α-细辛脑的新的合成方法。

背景技术

α-细辛脑(asarone；α-asarone；asarin；asarum camphor)，又名α-细辛醚，化学名为(E)-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，最早发现存在于天南星科植物石菖蒲(Acorus gramineus soland)的挥发油中。自上世纪60年代起，国内外对α-细辛脑进行了广泛的研究，国外侧重于毒理学方面和化学合成较多，国内主要为临床应用方面的研究。《中药大辞典》江苏新医学院编，人民出版社，上海，1977，p612和《中草药通讯》1978，241，南京药学院中麻研究组，以及吴闯在“α-细辛脑研究进展”，《中国药学杂志》，1997，32(3)：129已证实α-细辛脑有很强的药理活性，具止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉以及抗惊厥作用。方永奇，魏刚，吴启等在“石菖蒲醒脑开窍作用物质基础及其作用机制研究”《医学研究杂志》，2007，36(9)：60，以及唐洪梅在“石菖蒲治疗脑病的物质基础研究”《时珍国医国药》2002，13(1)1-2证实了α-细辛脑是石菖蒲治疗脑病的物质之一。“用气相色谱法对合成α-细辛脑中黄樟醚的确证”，《广西医学》1993，15：52，林斌、陶宙熔，谭知敏研究发现，该药还具有降血脂和降胆固醇的作用。刘唐威，杨春红，曹文风等在“α-细辛脑片治高血脂症100例疗效观察”《广西医学院学报》1986.6(1)：11；以及胡伯渊，纪耀源在“水菖蒲抗癌活性研究”，《中西医结合杂志》，1986，6(8)：480；赵真龄，胡伯渊在“α-细辛脑对荷瘤动抗肿瘤活动性的初步研究”，《江苏医药》1998，24(8)；林斌，陶宙熔，谭知敏在“用气相色谱法对合成α-细辛脑中黄樟醚的确证”，《广西医学》1993，15：52都阐述了α-细辛脑可作为心血管危象尤其是动脉粥样硬化的防治药，在抗肿瘤方面也显示了较好的前景。由于植物中提取得到的α-细辛脑常会有少量的黄樟醚，临床使用时会引致突变作用，林斌，陶宙熔，谭知敏。“用气相色谱法对合成α-细辛脑中黄樟醚的确证”，《广西医学》，1993，15：52，已证实全合成的α-细辛脑不含黄樟醚。

因此研究α-细辛脑的全合成方法，目的是保证药源和提高药物的纯度。

以下我们介绍国内已有的α-细辛脑的合成方法：

方法一，王植材，蒋腊生，许杏祥在“Z-和E-细辛醚的合成”，《有机化学》1990，10(4)：350-352，提出以2，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，可经格氏反应、脱水反应制得细辛脑的两种异构体或经Wittig反应制得细辛脑的两种异构体，再分离纯化得α-细辛脑。

方法二，CN1511817A2004，“α-细辛脑原料生产工艺”提出用对苯二酚为原料经氧化、三乙酰化、甲基化、再经Vilsmeier甲酰化反应制得2，4，5-三甲氧基苯甲醛后，在丙酸钠催化下与丙酸酐缩合再脱羧制得α-细辛脑。

方法三，张玲，刘素云在“α-细辛脑的制备”，《中国医药工业杂志》中2007，38(7)：477-478，提出以1，2，4-三甲氧基苯为原料经丙酰氯进行丙酰化反应、还原反应和脱水反应制得α-细辛脑。本发明人陈毅平在实验中曾采用该方法，以丙酰氯为酰化剂，无水三氯化铝或无水氯化锌作催化剂，分别使用二氯甲烷，或二氯甲烷与二氯乙烷的混合物作溶剂时，在0℃至加热回流之间不同的温度条件下进行丙酰化反应都有大量的副产物生成，产品收率仅为40～60％。并且丙酰氯需要另外制备，增加了反应的工序和设备，用丙酸与氯化剂如氯化亚砜，三氯化磷等制备原料丙酰氯时产生大量的废气(主要是氯化氢和二氧化硫的混合气体，或氯化氢气体)，对设备腐蚀性大，劳动保护要求高。脱水反应所用的溶剂二苯醚的价格较贵，几乎是醋酸酐的2倍，该路线生产成本较高。

喻爱和，冯勋波，陈超越在“合成α-细辛脑的脱水剂选择”，《合成化学》，2006，14(5)，500-502报道以2，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，经格氏反应制得2，4，5-三甲氧基苯基丙醇后以硫酸铜为催化剂，甲苯恒沸脱水合成α-细辛脑。

史玉俊在“α-细辛脑的高效合成”《国外医药·植物药分册》1992，7(1)：29报道国外有用1，2，4-三甲氧基苯经丙酸酐进行丙酰化反应后再还原脱水制得α-细辛脑。但丙酸酐价格较贵，是丙酸的3-3.5倍，我们按该文献的方法进行丙酰化反应操作时收率和质量都不好，也影响了后面反应的收率和质量。