[发明专利]多羟基海洋甾体(25R)－5α－胆甾－2β,3α,26－三醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多羟基海洋甾体的合成方法。

背景技术

海洋生物在其特殊的环境下发展了其独特的代谢方式，从而蕴含着大量结构奇特、生理活性极强且作用特殊的物质。海洋甾醇是生物膜的重要组成部分，也是某些激素的前体，具有很强的生物活性，(25R)-5α-胆甾-2β，3α，26-三醇是从海洋生物(Ophiarachna incrassara)中发现的一种多羟基海洋甾体化合物(M.ValeriaD’Auria，J.Org.Chem，1987，52(18)，3947-3952)，其结构式如I，化合物I的2，3位分别具有2β，3α羟基，17位侧链上具有独特的26-羟基。

该化合物及其衍生物有望在如抗肿瘤、抗病毒、降血脂，神经保护等方面得到进一步研究(XIONG Fu，Journal of Natnral Products，1994，57，(11)，1591-1594，)，但该化合物在海洋生物中的含量非常低，目前尚无文献报道该化合物的合成方法，为进一步研究该化合物及衍生物的药理活性，申请人进行了该化合物的合成研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种多羟基海洋甾体(25R)-5α-胆甾-2β，3α，26-三醇的合成方法，该方法具有原料廉价易得、反应条件温和、选择性好、产率高等特点。

本发明的合成方法是以替告皂甙元为原料，通过对甲苯磺酰氯酯化、消去反应和锌粉/乙醇体系还原得(25R)-5α-胆甾-2-烯-16β，26-二醇；经叔丁基二甲基氯硅烷选择性保护C-26-羟基、C-16-羟基甲基磺酸酯化和四氢铝锂还原得(25R)-26-O-叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-2-烯；最后通过环氧化，酸性条件开环得目标化合物(25R)-5α-胆甾-2β，3α，26-三醇。本发明的反应式可以用以下合成路线表示：

I：R₁＝R₂＝R₃＝OH，(25R)-5α-胆甾-2β，3α，26-三醇；II：R₁＝H，R₂＝OH替告皂甙元；III：R₁＝H，R₂＝OTs替告皂甙元磺酸酯；IV：R₁＝R₂＝H，(25R)-5α-螺甾-2-烯；V：R₁＝R₂＝H，R₃＝R₄＝OH，(25R)-5α-胆甾-2-烯-16β，26-二醇；VI：R₁＝R₂＝H，R₃＝OTBDMS，R₄＝OH，(25R)-26-O-叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-2-烯-16β-醇；VII：R₁＝R₂＝H，R₃＝OTBDMS，R₄＝OMs，(25R)-26-O-叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-2-烯-16β-甲基磺酸酯；VIII：R₁＝R₂＝H，R₃＝OTBDMS，R₄＝H，(25R)-26-O-叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-2-烯；IX：R₁＝R₂＝O，R₃＝OTBDMS，(25R)-26-O-叔丁基二甲基硅基-2α，3α-环氧-胆甾。

本发明的具体反应步骤是：

(1)将替告皂甙元II溶于干燥吡啶中，加入对甲苯磺酰氯，反应液缓慢倒入17％(w/w)HCl中，抽滤，沉淀用水洗至中性，干燥得白色固体化合物替告皂甙元磺酸酯III；

(2)将化合物III溶于干燥DMF中，加入LiBr和Li₂CO₃，反应结束后，反应液冷却至室温，缓慢倒入10％(w/w)HCl中，抽滤，沉淀用水洗至中性，干燥得固体粉末化合物IV；

(3)将化合物IV溶在乙醇中，加入锌汞齐，回流下滴加浓盐酸，TLC跟踪反应，原料消失后停止反应，过滤除去无机沉淀，减压除去大部分乙醇，用二氯甲烷提取1～3次，有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，硅胶柱层析提纯得白色固体化合物V；

(4)将化合物V溶于无水溶剂中，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，室温下搅拌反应过夜，反应结束后，反应液倒入水中分散，二氯甲烷提取1～3次，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物化合物VI；