[发明专利]一种(S)－卡巴拉汀的不对称合成方法

权利要求书

1.一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，其特征在于包括如下步骤：以间羟基苯甲醛为起始原料，进行酚羟基保护后得到3-甲氧基苯甲醛，与手性叔丁基亚磺酰胺反应生成(R，E)-3-甲氧基-苯亚甲基叔丁基磺酰胺，再与甲基格氏试剂发生加成反应，生成具有光学活性的(R)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基磺酰胺，再依次经水解、Eschweiler-Clarke甲基化反应以及BBr₃脱甲基合成重要中间体(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺，再与甲乙氨基甲酰氯进行酯化，得到(-)-(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸(3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基)酯，即(S)-卡巴拉汀。

2.根据权利要求1所述的一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)3-甲氧基苯甲醛的合成

3-羟基苯甲醛在磁力搅拌下加热至50～70℃，同时滴加硫酸二甲酯；加完后继续搅拌反应10～30h，冷却至室温；萃取干燥，旋转蒸干，柱层析，得3-甲氧基苯甲醛；所述3-羟基苯甲醛与硫酸二甲酯的摩尔比为1∶1～1∶2；

(2)(R，E)-3-甲氧基-苯亚甲基叔丁基磺酰胺的合成

在氮气保护下，在叔丁基亚磺酰胺中加入无水硫酸铜，所述叔丁基亚磺酰胺与无水硫酸铜摩尔比为1∶2～1∶4，最后加入3-甲氧基苯甲醛，室温搅拌反应10～30h；然后过滤，旋转蒸干，柱层析，得(R，E)-3-甲氧基-苯亚甲基叔丁基磺酰胺；所述3-甲氧基苯甲醛与叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为2∶1～1∶1；

(3)(R)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基磺酰胺的合成

将甲基碘化镁格氏试剂在-78～0℃搅拌下滴加到(R，E)-3-甲氧基-苯亚甲基叔丁基磺酰胺中，并继续搅拌反应4～6h，然后使其自然升至室温，搅拌反应过夜；将反应液萃取，干燥，旋转蒸干，柱层析，得(R)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基磺酰胺；所述(R，E)-3-甲氧基-苯亚甲基叔丁基磺酰胺与甲基碘化镁格氏试剂的摩尔比为1∶1～1∶10；

(4)(S)-1-(3-甲氧基)苯基乙胺的合成

将盐酸加到(R)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基磺酰胺中，所述(R)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基磺酰胺与盐酸的摩尔比为1∶1～1∶5；室温搅拌反应0.1～2h；减压浓缩，加盐酸，用二氯甲烷洗2～3次，合并有机相，用盐酸溶液萃取，合并水相，用氨水调pH至8～11，萃取后合并有机相，干燥，旋转蒸干，得(S)-1-(3-甲氧基)苯基乙胺；

(5)(S)-1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基乙胺的合成

在(S)-1-(3-甲氧基)苯基乙胺中加入甲酸和甲醛，油浴90℃搅拌反应0.5～5h，然后再加入甲醛，继续反应5～30h；停止反应，冷却至室温；加入盐酸溶液并搅拌，用二氯甲烷洗2～3次，合并有机相，有机相再用盐酸溶液萃取，合并水相；用氨水调pH至8～11，萃取，合并有机相，干燥，旋转蒸干，得(S)-1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基乙胺；所述(S)-1-(3-甲氧基)苯基乙胺∶甲醛∶甲酸的摩尔比为1∶2∶1 0～1∶100∶500；

(6)(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N二甲基乙胺的合成

将(S)-1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基乙胺，氮气保护下冷却至-78℃，搅拌下加入三溴化硼，继续保持该温度下搅拌0.5～2 h；然后升温至-30～-10℃，搅拌反应2～6h，再升温至-10℃，加饱和碳酸氢钠淬灭反应；然后萃取，干燥，柱层析，得(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N二甲基乙胺；所述(S)-1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基乙胺与三溴化硼的摩尔比为1∶1～1∶10；

(7)(-)-(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸(3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基)酯即(S)-卡巴拉汀的合成

(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺中加入甲乙胺基甲酰氯，所述甲乙胺基甲酰氯与(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺的摩尔比为1∶1～1∶2，室温搅拌反应2～4h；然后加乙醚提取，NaOH溶液洗涤、水洗，干燥；旋转蒸干后，得(-)-(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸(3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基)酯，即(S)-卡巴拉汀。