[发明专利]喷他脒及死亡结构域受体配体联合应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，特别涉及喷他脒联合死亡结构域受体配体治疗肿瘤及白血病的药物。

技术背景：

白血病属造血系统恶性肿瘤。自1947年首例白血病患者化疗获临床缓解以来，白血病治疗方法已从单纯的化疗方发展为造血干细胞移植，生物治疗(包括细胞因子，免疫治疗等)等多种治疗策略的综合应用，但至今白血病治疗效果仍不理想。因此如何建立新的低毒高效的白血病治疗相关策略仍然是研究者关注的重点。在正常人体造血系统中，细胞生长保持着一种稳态，由细胞增殖与更新和细胞死亡之间的平衡来决定。当这种稳态的失衡被破坏后，人体可发生白血病等相关疾病。为此，白血病治疗策略之一就是特异性诱导白血病细胞凋亡的发生。

细胞凋亡是细胞的一种自杀行为，又称程序性细胞死亡。细胞凋亡的发生常分为两步，即细胞凋亡的决定和执行。细胞凋亡的决定，主要由Bcl-2家族成员的抗凋亡和促凋亡蛋白表达和功能改变进行。细胞凋亡的执行，主要通过caspases酶活性的级联放大效应水解参与细胞稳态的酶底物如PARP实现。细胞凋亡调控方式同细胞类型相关，因此利用肿瘤细胞凋亡信号途径与正常细胞的差异，可设计出特异性诱导肿瘤细胞凋亡药物。肿瘤坏死因子(TNFs)家族属细胞因子类成员，主要是通过与相应受体相互作用后发挥不同的细胞生物学效应。部分死亡受体家族成员，被命名为死亡受体，蛋白结构上主要含死亡结构域(death domain)，传递细胞死亡信号。如TNF-R1，Fas(CD95)，TRAMP(wsl/Apo-3/DR-3)，TRAIL-R1(DR-4)and TRAIL-R2(DR-5，TRICK2，KILLER)等。由于TNF，Fas ligand or lymphotoxin可导致体内正常组织的急性毒性作用，其潜在的应用价值受到限制。人肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducingligand(Apo2L/TRAIL)为TNF超家族成员，在诱导多种组织来源的肿瘤细胞凋亡的同时对体外正常细胞和动物实验的正常组织没有影响。因此，TRAIL被认为是一种理想的抗肿瘤药物。但临床上虽然发现部分肿瘤细胞对TRAIL敏感，但多种造血系统肿瘤，特别是原代培养的白血病细胞对TRAIL诱导细胞凋亡耐受。既往有研究表明化疗药物和放射线作用细胞后可提高白血病细胞对TRAIL的敏感性。另外，报道可抑制NF-.kappa.B化合物具有增强肿瘤细胞TRAIL敏感性作用，如美国专利US6329148中所述的化合物diterpenoid triepoxides。

喷他脒是一种临床抗寄生虫药物。可用与治疗黑热病艾滋病卡式肺囊虫感染等疾病。有报道喷他脒可抑制酪氨酸磷酸酶PRLs酶活性，并在体外可抑制肿瘤细胞增殖。但对喷他脒增强白血病细胞对死亡结构域配体诱导凋亡敏感性的研究尚未见报道以及专利的申请。

发明内容：

本发明的目的是提供喷他脒及死亡结构域受体配体组合的联合应用。

本发明的目的是这样实现的：.喷他脒及死亡结构域受体配体组合在制备治疗白血病药物的联合应用。

本发明的技术方案包括：其中所说的喷他脒是指具有下列结构式I的喷他脒、或其代谢物或类似物

其中Y和Z相互独立，各自为O或N；R11和R12相互独立，各自为H、CI、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2及NH2；n是2至6的整数；且R13和R14各自独立选自以下的基团：

本发明的技术方案包括：所指的死亡结构域受体配体是一种可以和动物细胞的死亡结构域受体结合的活性肽片段，以及类似蛋白质。

本发明的技术方案包括：所说的死亡结构域受体配体是人肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)多肽，或人肿瘤坏死因子(TNF-alpha)多肽。

本发明的技术方案包括：先给予患者临床可达到的治疗药物剂量的喷他脒20-24小时，再给予临床可达到的治疗药物剂量的死亡结构域受体配体。

本发明的优益之处在于：喷他脒可增强白血病细胞对死亡结构域受体配体的敏感性，临床可达治疗药物浓度的喷他脒作用死亡结构域受体配体耐受性白血病细胞后，诱导了细胞凋亡的发生，从而达到治疗白血病目的。

附图说明

图1白血病细胞生长与喷他脒浓度的关系图；