[发明专利]阿加曲班单一立体异构体的分离方法及多晶型物

说明书

技术领域

本发明涉及阿加曲班单一立体异构体-化合物Ⅱ的具有固定组成的多晶型物A和多晶型 物B及其在制备抗凝血和抗血栓药物中的应用。本发明还涉及从阿加曲班中分离提纯出化合 物Ⅱ的新方法，以及多晶型物A和多晶型物B的制备方法。

背景技术

阿加曲班是一种化学合成的小分子直接凝血酶抑制剂，具有比肝素更好的抗凝血和抗血 栓作用。阿加曲班在日本被批准治疗外周血栓病和急性脑卒中，并被美国FDA批准用于肝 素诱导的血小板减少症的预防和治疗。

阿加曲班的化学名称是：(2R，4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基) 磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，其结构式是：

阿加曲班分子中具有4个手性中心，其中，精氨酸片段和哌啶甲酸片段上的手性中心具 有确定的构型，而在四氢喹啉基上的手性中心没有确定的构型。

通常采用的合成阿加曲班的最后一步反应是：

在这一步反应中，化合物2中的甲基喹啉被还原成甲基四氢喹啉，并且由此产生了一个 手性中心。这样得到的阿加曲班是一个非对应异构体的混合物。该混合物含有大约63％-67％ (R)-异构体I和大约33％-37％的(S)-异构体Ⅱ，目前在临床上使用的阿加曲班就是异构体 I和异构体Ⅱ约为65∶35的混合物。

使用抗凝血药物的主要副作用是严重出血，例如胃肠道和腹膜后出血，而严重的出血在 临床上往往是致命的。因此，抗凝血药物的使用剂量及其抗凝血作用需要严格地控制。现在 已经知道化合物Ⅱ的抗凝血作用是比化合物I的抗凝血作用高4倍多，因此，如果异构体I和 异构体Ⅱ的比例不能得到严格的控制，将大大增加产生副作用的几率。

使用单一的阿加曲班异构体将克服异构体比例难以控制的问题，便于控制剂量减少严重 出血副作用的发生。

发明内容

本发明提供了阿加曲班单一立体异构体-化合物Ⅱ的具有固定组成的多晶型物A和多晶 型物B，并提供了多晶型物A和多晶型物B的制备方法。

本发明还提供了从阿加曲班中分离提纯出化合物Ⅱ的新方法。

本发明还提供了多晶型物A和多晶型物B在制备抗凝血和抗血栓药物中的应用。

中国专利申请20061012933.6披露了一种从阿加曲班中分离出化合物Ⅱ的方法，该方法 是将阿加曲班在醇与水的混合物中加了回流5-10小时溶解，然后冷却析晶。该方法所使用的 溶剂和原料的比例是15-30∶1，而且为了得到纯度大于98％的化合物Ⅱ，上述溶解和结晶的过 程需要重复很多次。因此，上述方法需要耗费大量的溶剂和能源。

现在已经发现一种方便的从阿加曲班中分离出化合物Ⅱ的方法。将阿加曲班在甲醇中溶 解，然后向该溶液中加入阿加曲班不溶或微溶的溶剂再放置结晶，得到富集了化合物Ⅱ的化 合物I和化合物Ⅱ的混合物，重复上述步骤，可以得到纯度大于99％的化合物Ⅱ。 该方法具体步骤如下：

将阿加曲班或者化合物I和化合物Ⅱ的其他比例混合物溶解在甲醇中，所使用的甲醇的重量通 常在阿加曲班或者化合物I和化合物Ⅱ的混合物的重量的15倍以下，一股优选3～10倍。溶 解温度在室温和甲醇的沸点之间，通常在60度左右。

向步骤1)中得到的溶液加入适量不溶或微溶阿加曲班的溶剂，可以选用的溶剂包括水，C2-C4 的醇，C3-C5的酮，C2-C6的醚，C2-C6的酯，二氯甲烷，四氢呋喃和乙腈。优选的溶剂包括 水，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯和乙醚，最优选的溶剂是水和乙醇。溶剂加入的量一股 不超过甲醇的50％(体积比)，通常在甲醇的10％-30％(体积比)之间。加入溶剂后混合均匀， 放置析晶，过滤后可以得到富集的化合物I和化合物Ⅱ的化合物。

用HPLC测定混合液中化合物Ⅱ的含量，然后重复步骤1和2，直到化合物Ⅱ的含量达到 预期值为止。

一个优选的具体方法是：

1)将阿加曲班或者化合物I和化合物Ⅱ的其他比例混合物于60摄氏度左右溶解在约3-10倍 重量的甲醇中

2)向该溶液中加入三分之一到八分之一体积的水

3)放置结晶后收集晶体，测定化合物Ⅱ的含量，重复步骤1)，2)，直到化合物Ⅱ的含量大 于99％为止。

上述方法每个循环可以将化合物Ⅱ提高约15％，整体收率以阿加曲班计约为20％。