[发明专利]缀合疫苗

说明书

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技术领域

本发明涉及针对脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)和肺炎链球菌的疫苗。具体地说，本发明涉及以多种脑膜炎球菌血清群和/或肺炎链球菌血清群的缀合荚膜糖为基础的疫苗。

背景技术

基于生物体的荚膜多糖，已鉴定出12种脑膜炎奈瑟氏球菌(N.meningitidis)血清群(A、B、C、H、I、K、L、29E、W135、X、Y和Z)。A群是最常涉及撒哈拉沙漠以南非洲的流行病的病原体。血清群B和C引致美国和大多数发达国家的绝大多数病例。血清群W135和Y引致美国和发达国家的剩余病例。

多年前就己经知道血清群A、C、Y和W135的荚膜多糖四价疫苗[1，2]。尽管该疫苗在青少年和成人中有效，但其诱导不良免疫应答和短期保护，且不能用于婴儿[例如参考文献3]，因为多糖是诱导不能被加强的弱免疫应答的T细胞非依赖性抗原。该疫苗中的多糖是未缀合的[4]。

抗血清群C的缀合疫苗已获人用批准，包括Menjugate^TM[5]、Meningitec^TM和NeisVac-C^TM。已知血清群A+C的缀合物的混合物[6-8]，血清群A+C+W135+Y的缀合物的混合物己有报道[9-13]。

尽管脑膜炎球菌缀合物为人所熟知，但它们还不适用于现有的儿科免疫接种程序，该程序对于发达国家通常包括：出生时接种乙肝疫苗；并在2个月时开始接种白喉/破伤风/百日咳(D-T-P)的每一种、乙型流感嗜血杆菌(H.influenzae)(Hib)缀合物、于2个月接种灭活的脊髓灰质炎病毒和肺炎链球菌缀合物。

然而，当将缀合疫苗加入现有免疫接种程序时，必须解决载体诱导的表位抑制问题(或通常所知的“载体抑制”)，特别是由载体初免产生的抑制。“载体抑制”是载体蛋白预免疫动物阻止其以后引发针对该载体上存在的新抗原性表位的免疫应答的现象[14]。

如参考文献15所报道，当几种疫苗抗原含有相同的蛋白质组分(用作缀合物中的免疫原和/或载体蛋白)时，则那些抗原之间存在相互干扰的潜力。在参考文献15中，针对与破伤风类毒素(Tt)载体缀合的抗原的免疫应答通过针对Tt的预先存在的免疫性来抑制。

参考文献16报道了当Hib缀合物的载体与D-T-P疫苗的破伤风抗原相同时联用D-T-P疫苗与Hib缀合疫苗是如何受到不利影响的。作者得出结论：当引入包含多种缀合物的疫苗时，应考虑由共有蛋白载体的相互干扰产生的这种“载体抑制”现象。

与参考文献15和16相反，参考文献17报道了用破伤风类毒素初免对于抗后给予的Hib-Tt缀合物的免疫应答无负面影响，但在具有母体获得性抗-Tt抗体的患者中观察到抑制作用。然而，在参考文献18中，报道了基于Tt的肽缀合物在因破伤风接种而已存在抗Tt抗体的患者中有“表位抑制”作用。

在参考文献19中，提示具有CRM197(白喉毒素的已解毒突变体)作为载体的缀合物在以前还未接受作为疫苗一部分(例如作为D-T-P或D-T疫苗的一部分)的白喉毒素的儿童中可能无效。该项工作在参考文献20中进一步展开，其中观察到D-T免疫的载体初免作用持续至随后用Hib缀合物免疫。在参考文献21中，作者发现用白喉或破伤风类毒素载体蛋白预免疫降低了随后用与这些载体缀合的Hib荚膜糖免疫之后的抗-Hib抗体水平增加，IgG1和IgG2所受影响相同。

对缀合物载体部分的应答也受到抑制。此外，观察到更普遍的非表位特异性抑制，因为发现用一种缀合物预免疫影响针对载体和4周后给予的第二种缀合物的糖部分的免疫应答。

参考文献22 报道了不同载体蛋白在一种多价肺炎链球菌缀合疫苗中的应用，使用多种载体是为避免载体抑制。这些作者预计多价缀合疫苗可容许最大的载体蛋白载荷，而不产生负面干扰。参考文献23报道了包含混合的载体蛋白的肺炎链球菌缀合疫苗在激发抗肺炎链球菌应答的同时激发针对载体的无意加强应答。

参考文献24 研究了白喉和破伤风加强物是否可与单价血清群C脑膜炎球菌缀合物一起给予，发现当载体为破伤风类毒素载体并且患者已预先接受过含破伤风疫苗免疫时，针对脑膜炎球菌缀合物的效价降低。

最后，参考文献25报道，“以前接触过载体蛋白可增强或抑制针对以糖-蛋白质缀合物给予的多糖的抗体应答”。参考文献25中所用的缀合物利用破伤风类毒素或CRM197突变体作为载体蛋白。