[发明专利]巴雷特食管的治疗

说明书

本发明涉及生物化学与医学领域。更具体地讲，本发明涉及食管 中上皮变化的治疗。甚至具体地讲，本发明涉及巴雷特食管的治疗。

巴雷特食管是人类的疾病，其中食管的上皮衬里由其正常的鳞状 形式转变成类似于在肠中发现的上皮。巴雷特食管是癌前病症，其主 要危害超过50岁的白种人男性，尽管其他人也可能具有这种病症。

上皮的变化由酸性胃内含物长期回流(反流)至食管所致。胃的内 含物包括：消化酶和损害食管鳞状上皮的酸。在痊愈过程中，异常的 细胞重新生长以修复病灶。此组织病理学现象称为“组织转化”。类似 于肠上皮的细胞取代了衬于食管内的正常鳞状细胞，该现象称为肠组 织转化。其出现于约10-15％的具有长期胃反流的人中。

组织转化上皮细胞可以类似于肠的上皮，却为非正常的，因为其 处于被认为是肠上皮的错误的解剖学部位。此外，组织转化的上皮具 有变成恶性的高趋向性。巴雷特食管患者患食管癌的风险是一般人群 的30-125倍。

巴雷特食管引起的癌症的发展经过一系列的变化：由非发育异常 的(组织转化的)柱状上皮，经过低度的然后是高度的发育异常并且最 后成为侵袭性癌症。

巴雷特病的诊断典型地根据如下实行。具有若干年反流症状(经 常胃灼热)的个体经过上部内窥镜检查以确定是否出现巴雷特食管并 评估癌前特征。这允许进行炎症(食道炎)和巴雷特食管的评价。巴雷 特食管的诊断通过活组织检查和随后的组织分析来进行。内窥镜医生 可以使用特殊的无毒染料例如亚甲基蓝来鉴别有异常癌前变化(发育 异常)的区域。这种技术被称为“色素内镜检查术”。

若没有出现发育异常，患者保持受到监测并且治疗酸反流。如果 出现了发育异常，通常是继以更具攻击性的策略，其包括通过手术， 通过热的、化学的或机械的内窥镜技术破坏发育异常的病变。没有特 定的药物可以根除组织转化或发育异常的上皮而同时让鳞状上皮不 被触及。

当前治疗的实例包括高度发育异常的手术治疗、用于移除食管中 高度发育异常的内窥镜切除疗法、对发育异常经由光动力学疗法的化 学切除、热切除、机械切除或者是联合疗法。

Siersema等描述了通过异环磷酰胺化学疗法治疗以治愈巴雷特 癌(Barrett’s carcinoma)。用异环磷酰胺治疗了总共25位患者。一位患 者的巴雷特食管中的转移性腺癌被治愈，一个患者经历了部分反应。 因此使用异环磷酰胺治疗被认为是基本上无效的。此外，异环磷酰胺 治疗通常被认为伴有严重的毒性。

WO 2005/012275要求保护治疗或预防巴雷特食管的方法，所述 方法包括：对需要此预防性治疗的哺乳动物施用有效剂量的式(I)化 合物。所述式(I)所定义的化合物被认为是CCK2(缩胆囊素)调制剂。

WO 2005/079778要求保护视黄酸拮抗物在制备治疗或预防巴雷 特食管的药物中的应用。该申请进一步地描述了作为类视黄醇X受体 拮抗物的二氮杂基苯甲酸衍生物。视黄酸(“维生素A”)拮抗物的定 义是可以与视黄酸受体相互作用并阻断视黄酸受体或视黄酸代谢的 化合物。二氮杂衍生物的定义是包含结构性的二氮杂支架的化合 物。对于此支架，可以连接确定其化学活性及生物活性的广泛种类的 侧链/修饰物。因此，由二氮杂基衍生的各个化合物可以各自具备独 特的生物活性。所知的阻断γ-分泌酶的特定二氮杂衍生物未知能否 对视黄酸产生作用。

Butter等描述了在巴雷特食管的动物模型中通过COX-2抑制剂化 学预防食管腺癌。得出的结论是：选择性和非选择性的COX-2抑制剂 可以抑制炎症、COX-2的活性以及由反流引起的腺癌的发展。

如前文已经提及的，当前没有可以根除巴雷特食管中组织转化上 皮或发育异常上皮的具体药物。

本发明通过提供能够至少部分地清除巴雷特食管中组织转化上 皮或发育异常上皮的药物从而解决了此问题。优选所述药物对(下面的) 鳞状上皮不产生(可见的)负面作用。

第一个实施方案中本发明提供至少部分地减少动物中存在的巴 雷特食管的方法，所述方法包括：至少部分地抑制所述动物中Notch 途径的激活。