[发明专利]包含CYC－682和细胞毒性药物的抗增殖性组合

说明书

本发明涉及适合用于治疗增殖性疾病的药物组合。

发明背景

嘧啶核苷在治疗增生性疾病中的治疗用途已经记载在本领域中。作为实例，市售的嘧啶系列的抗肿瘤剂包括5-氟脲嘧啶(Duschinsky，R.，等人，J.Am.Chem.Soc.，79，4559(1957))、替加氟(Hiller，SA.，等人，Dokl.Akad.NaukUSSR，176，332(1967))、优福定(Fujii，S.，等人，Gann，69，763(1978))、卡莫氟(Hoshi，A.，等人，Gann，67，725(1976))、去氧氟尿苷(Doxyfluridine)(Cook，A.F.，等人，J.Med.Chem.，22，1330(1979))、阿糖胞苷(Evance，J.S.，等人，Proc.Soc.Exp.Bio.Med.，106.350(1961))、安西他滨(Hoshi，A.，等人，Gann，63，353，(1972))和依诺他滨(Aoshima，M.，等人，Cancer Res.，36，2726(1976))。

在癌细胞中表现出抗代谢活性的核苷类似物已经成功的用于治疗多种人恶性肿瘤。核苷例如1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷，Ara-C)、氟达拉滨和克拉屈滨在白血病的治疗中发挥重要的作用，而吉西他滨在许多类型的实体瘤的治疗中广泛使用。这些化合物以相似的方式代谢为内源性核苷和核苷酸。活性代谢物干扰核苷和核苷酸的从头合成和/或在整合入DNA链后抑制DNA链的延长，其用作链终止剂。此外，整合入DNA链的核苷抗代谢药诱导链断裂，链断裂最终可导致诱导凋亡。

核苷抗代谢药靶向一种或多种特异的酶(Galmarini等人，Nuceosideanlogues and nucleobases in cancer treatment.Lancet Oncol.2002Jul；3(7)：415-24；Review)。核苷抗代谢药之间对于靶酶的抑制作用模式可能不同，所述核苷抗代谢药具有相同的核苷碱基，例如阿糖胞苷和吉西他滨。尽管两种核苷均被脱氧胞苷激酶磷酸化，并且均为胞苷脱氨酶的良好底物，但只有吉西他滨表现出对抗实体瘤的抗肿瘤活性。这表明这些核苷抗代谢药的药理活性不同，这可反映出对靶向分子的不同的作用模式。

已经表明dCK缺乏与多种细胞和动物模型中的阿糖胞苷抵抗相关(Galmarini等人，In vivo mechanisms of resistance to cytarabine in acutemyeloid leukaemia，Br J Haematol.2002Jun；117(4)：860-8)。在阿糖胞苷治疗的AML患者中的dCK基因的表达改变或此酶活性的显著降低也与临床结果相关。这些数据与下述概念是一致的，所述概念为通过dCK的阿糖胞苷细胞内磷酸化对于细胞模型和患者中的细胞毒性是重要的。已表明在母细胞质膜中hENT1的缺乏也为对阿糖胞苷的细胞抵抗的机制。其他作者表明对阿糖胞苷的药物抵抗机制与阿糖胞苷分解代谢酶如CDA水平的增高相关。

EP 536936(Sankyo有限公司)公开了多种1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(1-β-D-arabinofuranosylcytosine)的2′-氰基-2′-脱氧-衍生物，其已经表现出有价值的抗肿瘤活性。在EP 536936中公开的一个具体化合物为2′-氰基-2′-脱氧-N⁴-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(下文称作“CYC682”)，该化合物现在正在被进一步研究。

CYC682，也称为1-(2-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N⁴-棕榈酰基胞嘧啶(1-(2-C-cyano-2-dioxy-β-D-arabino-pentofuranosyl)-N⁴-palmitoylcytosine)，(Hanaoka，K.，等人，Int.J.Cancer，1999：82：226-236；Donehower R，等人，Proc Am Soc Clin Oncol，2000：abstract 764；Burch，PA，等人，Proc AmSoc Clin Oncol，2001：abstract 364)，其为口服给药的核苷CNDAC，1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-胞嘧啶的新的2’-脱氧胞苷抗代谢前药。