[发明专利]使用N－辛二酰苯胺异羟肟酸和厄洛替尼治疗癌症的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2005年11月4日提交的系列号为60/733,666的美国临 时申请的优先权。

本文引用的各申请和专利，以及在这些申请和专利中引用的文件或 参考资料(包括在诉讼期间的各授权专利；“文件引用的申请”)，以及 与这些申请和专利相应和/或根据它们要求优先权的各美国和外国专利 申请，以及在各文件引用的申请中引用或参考的各文件，它们由此清楚 地通过引用并入本文。更一般地，在权利要求书之前的参考资料列表中 或者在本文本身内，将文件或参考资料引入本文；并且这些文件或参考 资料中的每一件(“本文引用的参考资料”)，以及在各本文引用的参考资 料中引用的文件或参考资料(包括任何制造商的说明书、技术说明等)，， 它们由此清楚地通过引用并入本文。通过引用并入本文的文件可以用于 实施本发明。

发明领域

本发明涉及通过联合给予组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂例如N-辛 二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)和一种或多种抗癌药治疗癌症的方法，所述抗 癌药包括厄洛替尼(Erlotinib)。联合的剂量可以一起构成治疗有效量。

发明背景

癌症是其中细胞种群体在不同程度上对正常控制增殖和分化的控 制机制不产生应答的病症。

用于临床癌症治疗的治疗药物可分为多种，包括烷化剂、抗生素剂、 抗代谢药、生物药、激素药物和植物来源药物。

还尝试通过诱导肿瘤细胞的终末分化治疗癌症(M.B.，Roberts，A. B.，和Driscoll，J.S.(1985)在Cancer：Principles and Practice of Oncology 中，编辑Hellman，S.，Rosenberg，S.A.，和DeVita，V.T.，Jr.，第2版，(J.B. Lippincott，Philadelphia)，第49页)。据报道，在细胞培养模型中，通过 使细胞与各种刺激物接触进行分化，所述刺激物包括：环AMP和视黄 酸(Breitman，T.R.，Selonick，S.E.，和Collins，S.J.(1980)Proc.Natl. Acad.Sci.USA 77：2936-2940；Olsson，I.L.和Breitman，T.R.(1982) Cancer Res.42：3924-3927)、阿柔比星和其它蒽环霉素(Schwartz，E.L.和 Sartorelli，A.C.(1982)Cancer Res.42：2651-2655)。有大量证据表明瘤转 化不必然破坏癌细胞分化的潜力(Sporn等人；Marks，P.A.，Sheffery，M.， 和Rifkind，R.A.(1987)Cancer Res.47：659；Sachs，L.(1978)Nature (Lond.)274：535)。

有很多肿瘤细胞对正常增殖调节剂不产生响应的实例，表现为其分 化程序的表达被阻断，仍然可被诱导分化和终止复制。多种药物可诱导 各种转化细胞系和初级人体肿瘤外植块以表达更多的分化特征。组蛋白 脱乙酰酶抑制剂例如N-辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamide acid，SAHA)属于该类药物，它们具有诱导肿瘤细胞生长停 滞、分化和/或凋亡的能力(Richon，V.M.，Webb，Y.，Merger，R.，等人 (1996)PNAS 93：5705-8)。这些化合物靶向内在具有成为恶性肿瘤细胞能 力的机制，因为它们在有效抑制动物肿瘤生长的剂量下未表现出毒性 (Cohen，L.A.，Amin，S.，Marks，P.A.，Rifkind，R.A.，Desai，D.，和Richon， V.M.(1999)Anticancer Research 19：4999-5006)。有多种证据表明组蛋白 乙酰化和脱乙酰化是在细胞中实现转录调节的机理(Grunstein，M.(1997) Nature 389：349-52)。这些作用被认为是通过改变组蛋白与核小体中螺旋 DNA亲合力而发生染色质结构变化来实现的。