[发明专利]用作雄激素受体调节剂的N－(吡啶－4－基)－2－苯基丁酰胺

说明书

发明领域

本发明涉及N-(吡啶-4-基)-2-苯基丁酰胺衍生物、它们的合成和它们作为雄激素受体调节剂的用途。更具体地说，本发明的化合物为组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，因而可用于治疗由雄激素缺乏引起的或者可通过给予雄激素改善的疾病，例如骨质疏松症、牙周病、骨折、衰弱(frailty)和少肌症(sarcopenia)。另外，本发明的SARM可用于治疗低睾丸激素相关的精神疾病，如抑郁症、性功能障碍和认知下降。SARM作为特定组织内的拮抗剂，也可用于雄激素质量(tone)或活性升高而导致症状的病情。例如良性前列腺增生和睡眠性呼吸暂停。

发明背景

雄激素受体(AR)属于甾体/甲状腺激素核受体的超家族，其它成员包括雌激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR在人体的各种组织中表达，并且睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)等雄激素的生理以及病理生理作用通过该受体介导。结构上，AR由三个主要功能域组成：配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基末端域。结合于AR并且模拟内源性AR配体作用的化合物称作AR激动剂，而抑制内源性AR配体作用的化合物称作AR拮抗剂。

结合于AR的雄激素配体产生配体/受体复合物，该复合物移位至细胞核内之后，结合于存在于核内的一个或多个靶基因的启动子或者增强子区内的调节性DNA序列(称作雄激素应答元件)。称作辅因子的其它蛋白质下一步被募集(recruited)，该蛋白质结合于受体，导致基因转录。

雄激素疗法已被用于临床治疗各种男性疾病，例如生殖紊乱和原发性或者继发性男性性腺机能减退。另外，各种天然或者合成AR激动剂已被临床研究用于治疗肌肉骨骼疾病，例如骨疾病、血细胞生成疾病、神经肌肉疾病、风湿病、消耗性疾病，并且可用于激素替代疗法(HRT)，例如女性雄激素缺乏。另外，AR拮抗剂，例如氟他胺和比卡鲁胺，被用于治疗前列腺癌。因此，能够以组织选择性方式激活(“激动”)AR的功能的可得到的化合物是有用的，它可以产生所需的雄激素的骨合成代谢作用和肌合成代谢作用，但没有阴性雄激素性质，例如女性男性化和高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的抑制。

在最近的研究中，采用联合的睾酮和雌激素给药，已证明雄激素对经绝后骨质疏松症的有利作用[Hofbauer等，Eur.J.Endocrinol.140：271-286(1999)]。在一项更大的2年双盲比较研究中，口服结合的雌激素(CEE)和甲睾酮联合给药在促进脊椎和髋中的骨质的自然增生被证实是有效的，而结合的雌激素单独疗法可预防骨丢失[J.Reprod.Med.44：1012-1020(1999)]。

另外，有证据证实，用CEE和甲睾酮治疗的妇女热潮红减少；然而，被治疗妇女中的30％患有痤疮和面发明显增加，一种所有现在使用的雄激素药物疗法的并发症[“Watts等，Obstet.Gynecol.85：529-537(1995)]。还发现，如在其它的研究中观察到的，把甲基睾酮加入到CEE中减少HDL水平。因此，现在使用的雄激素治疗对脂类分布的女性男性化的潜在性和作用为开发组织选择性雄激素受体激动剂提供合理性。

雄激素在男性体内骨代谢中起着重要作用[Anderson等，“患有骨质疏松症的eugonadal男子雄激素补充-六个月治疗对骨矿物质密度和心血管风险因子的作用(Androgen supplementation in eugonadal menwith osteoporosis-effects of six months of treatment on bone mineraldensity and cardiovascular risk factors)”，Bone，18：171-177(1996)]。甚至在患有骨质疏松症的eugonadal男子中，睾酮治疗的治疗学反应表明，雄激素呈现重要的骨合成代谢作用。肌内给予250mg的睾酮酯，使平均腰部BMD在5-6个月内从0.799gm/cm²增加至0.839g/cm²，因而，SARM可用于治疗男性骨质疏松。