[发明专利]用于血液解毒的血液过滤器

说明书

本发明涉及用于血液解毒的负载的环糊精的使用。

脓毒病综合征是由革兰氏阴性菌感染引起的严重并发症。

这种综合征经常累及所有器官，导致多器官机能不全，这需要人工辅助物(自动呼吸器、人工肾脏、强心剂)的应用。脓毒病的一个特别可怕和普遍的并发症是脓毒性休克，这会导致死亡。

脓毒病由来自细菌外被膜的外毒素和内毒素的释放引发。此类物质为脂多糖，其在进入循环后，会引发一系列涉及免疫系统的体液和细胞组分的反应。对于该疾病最危险的情形包括：严重创伤、肠穿孔、上腹手术，尤其对于糖尿病或免疫抑制老年患者。

有机体对内毒素的反应经常导致一系列累及器官微循环的响应(脓毒性级联)。

此类反应尽管被认为是有机体对细菌侵入的防御，往往是异常的，诱导许多炎症介质的产生(细胞因子和其他微生物蛋白)，负责该响应的自我放大过程，这引起对器官的严重损伤。

抗生素疗法和采用人工辅助物替代受损器官不能总是成功阻止脓毒性级联。

因此，脓毒病的最有效治疗方法是，在细菌毒素引起脓毒级联之前，就防止细菌毒素侵入有机体内。

脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌的细胞膜的特征性组分；它们不存在于革兰氏阳性菌内。

它们是由导致毒性的疏水脂质链、亲水中央多糖链和对于各种细菌菌株专一的亲水O-多糖侧链组成的分子。

脂多糖在水溶剂中往往形成各种尺寸的聚集体，特别是约1,000KDa重量的微团。因此，通过超滤法无法将它们从血液中分离出来，因为它们不能穿过膜的孔。

多年来，已开发出许多血液解毒技术，然而这些技术的缺点在于不是非常有效，并且特别是由于所采用的材料，要求非常高的成本。例如，可得到的血液过滤器包括能给血液解毒的抗生素。但是，此类过滤器成本高昂。

通过使用所附权利要求书所概括的血液过滤器，解决了上述问题。

下面将参考下述附图来详细解释本发明：

-图1显示了环糊精的截锥结构；

-图2代表了β-环糊精结构的例子。

在第一方面，本发明涉及血液过滤器的使用，其包括与环糊精或环糊精衍生物共价结合的固相载体。

用于本发明中的固相载体可以为：聚合树脂，其通过环糊精和合适交联剂进行的交联反应得到，所述交联剂为例如表氯醇、异氰酸酯、多胺、丙烯酸酯、碳酸酯；或该固相载体可以为纤维或织物载体如纤维素，或非织造织物如聚丙烯，环糊精经化学或物理处理如使用电子束而结合到所述所述固相载体上。在后面的这些材料中，优选的是天然纤维素载体。另一种优选使用的载体是二氧化硅，其涂覆有用环糊精衍生的聚氮丙啶。

环糊精(CD)也被称为环状淀粉、环葡聚糖或环麦芽苷，为6至12个葡萄糖单体以α(1，4)键连接构成的环状寡糖。CD一词前的希腊字母表示环中存在的葡萄糖单体数目(α对应于6个单体，β对应于7个单体等)。

环糊精是通过不同细菌(例子：浸麻芽孢杆菌(Bacillus Macerans)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella Pneumonite)、脂肪嗜热芽孢杆菌(BacilluaStearothermophilus)、巨大芽孢杆菌(Bacillus Megaterium)等)产生的糖基转移酶(CGTase)酶法降解酰胺而得到的产物。

CGTase酶打断了酰胺的螺旋结构，并同时引起葡萄糖分子间形成α(1，4)键，这导致生成环状寡糖。

环糊精，如图1和图2所示，具有截锥结构，其羟基朝向结构外部，而碳、氢原子和杂氧化物键朝向结构内部。而且，伯羟基位于直径较小的截锥区域，而仲羟基位于直径较大的截锥区域。

该结构赋予CD特殊性质：由糖苷氧引起的高电子密度，使得疏水分子的空腔为非极性的，并赋予其外部亲水特性。

因此，本发明的原理是将水溶性的环糊精结合到固相载体上。血液通过所述载体，特别是血浆。环糊精的疏水内部空腔可保持细菌内毒素，并因此允许进行血液解毒，然后使清洁的血液重新引入到循环中。

解毒的可能性在于，内毒素或脂多糖为疏水分子，因此其与环糊精的疏水内部空腔形成稳定和可逆的络合物，称为包合络合物。

在大多数情况下，CD与被寄主(hosted)分子之间的比率为1∶1，它们之间没有共价键，而所建立的平衡为结合-解离类型，主要是由于被包住的分子和CD的羟基之间的范德华(Van der waals)相互作用和氢键。

为了本发明的目的，优选使用的环糊精为α、β、γ-环糊精及其衍生物例如羟丙基、硫酸盐和乙基磺酸盐。最优选的环糊精为α-环糊精。