[发明专利]作为因子Xa的抑制剂的杂环磺酰胺衍生物

说明书

本发明涉及新的杂环衍生物或其药学可接受的盐，其具有抗血栓形成和抗凝血性能，并相应地可用于人类或动物的治疗方法。本发明还涉及制备该杂环衍生物的方法、它们的用途、包括它们的药物组合物、它们在制备用于产生抗血栓形成或抗凝血效果的药物中的用途、和包括它们的组合。

认为利用本发明化合物产生的抗血栓形成和抗凝血效果可归因于其针对活化的凝血蛋白酶(被称为因子Xa)具有强大的抑制效果。因子Xa是与凝血的复杂过程有关的蛋白酶级联中的一种蛋白质。被称为凝血酶的蛋白酶是级联中的最终蛋白酶，因子Xa是裂解凝血酶原来产生凝血酶的在前蛋白酶。

已知某些化合物具有因子Xa抑制性能，并且该领域已经由B.-Y.Zhu，R.M.Scarborough，Current Opinion in Cardiovascular，Pulmonary&Renal Investigational Drugs，1999，1(1)，63-88进行了综述。因而众所周知，两种蛋白质，一种被称为重组抗淤素(antistasin)(r-ATS)、另一个被称为重组蜱抗凝蛋白(r-TAP)，它们是在各种血栓形成疾病的动物模型中具有抗血栓形成性能的特异直接因子Xa抑制剂。

同样已知某些非肽化合物具有因子Xa抑制性能。在B.-Y.Zhu和R.M.Scarborough的综述中提到低分子量抑制剂当中，许多抑制剂具有强烈碱性基团，例如脒基苯基或脒基萘基基团。

我们现在已经发现，某些杂环衍生物具有因子Xa抑制活性。本发明的许多化合物也具有选择性的因子Xa抑制剂的优点，即酶因子Xa在试验化合物的浓度下被强烈抑制，该试验化合物的浓度不抑制或较小程度地抑制凝血酶，凝血酶也是凝血酶级联的成员之一。

本发明的化合物具有可用于治疗或预防许多医学病症(需要抗凝血疗法)的活性，例如治疗或预防血栓形成病症，例如冠状动脉和脑血管疾病。这种医学病症的进一步例子包括各种心血管和脑血管病症，例如心肌梗塞，动脉粥样硬化斑块的破裂，静脉或动脉的血栓形成，凝血综合症，包括血管成形术和冠状动脉旁路术之后的再阻塞和再狭窄的血管损伤，施用血管手术之后或常规手术例如臀部复置手术、引入人造心脏瓣膜或血液再循环之后的血栓形成，脑梗塞，脑血栓形成，中风，脑栓塞，肺栓塞，局部缺血和心绞痛(包括不稳定的心绞痛)。

本发明的化合物也在离体环境中用作凝血抑制剂，例如用在怀疑包含因子Xa和其中凝血现象有害的全血或其它生物样品的储存。

WO98/21188描述了一些因子Xa抑制剂。包括1-(5-氯代吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)苯甲酰]哌嗪的这类化合物的进一步具体例子描述在WO99/57113中。然而，本申请人已经发现，通过进一步衍生这类化合物，可以获得提高的性能。

本发明提供了式(I)的化合物

其中

R¹是氢或C_1-3烷基；

R²选自羟基，C_1-5烷基，羧基，氰基，四唑基，N-C_1-5烷基四唑基，唑基，C_1-5唑基，异唑基，C_1-5异唑基，羟基C_1-5烷基，羧基C_1-5烷基，C_1-5烷氧基氧代C_1-5烷基，氨基甲酰基，C_1-5烷基氨基甲酰基，二(C_1-5烷基)氨基甲酰基，C_1-5烷基氨基甲酰基C_1-4烷基，羟基C_1-5烷基氨基甲酰基，C_1-5烷氧基C_1-5烷基氨基甲酰基；-C_1-5烷基-Y¹，-COOCHR¹⁷R¹⁸和-CONR¹⁷R¹⁸；

其中

Y¹表示O(CH₂)_rR¹⁴，

r表示1至4的整数；