[发明专利]葡萄糖吸收调节剂和用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的方法

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2005年7月7日向美国专利商标局提交的美国临时专利申请60/595,457的优先权并要求享有其权益，该申请的全部内容通过引用的方式纳入本说明书。

技术领域

本发明涉及一种葡萄糖吸收调节剂、一种包括所述葡萄糖吸收调节剂的药物组合物和一种用于在需要治疗的哺乳动物体内治疗糖尿病或糖尿病并发症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的葡萄糖吸收调节剂。

背景技术

除胰岛素外，各种激素或生理条件能够刺激葡萄糖的吸收。例如运动通过非胰岛素依赖途径来诱导骨骼肌内的葡萄糖吸收。此外，α₁-肾上腺素能受体或内皮素_A受体的激活会导致非胰岛素依赖性地提高葡萄糖吸收率。一些介导这些代谢反应的信号传导机制类似于那些胰岛素所采用的机制，而另一些则明显不同。例如，用花生四烯酸处理的脂肪细胞中发生的对葡萄糖吸收的刺激，以及被过氧化物酶体增生物激活的受体γ激动剂似乎涉及特异性和非胰岛素依赖性的信号传导途径。

许多年以来，一直认为脂肪组织在全身脂质和能量稳态中起关键作用。从循环中去除过量的葡萄糖的过程包括刺激葡萄糖向脂肪组织和肌肉组织中转运。已经很清楚2型糖尿病中的葡萄糖不耐受是由葡萄糖转运至脂肪组织的缺陷导致的。因此，发现新的调节脂肪细胞中葡萄糖转运的内源因子对于我们理解糖尿病进程和开发改进的治疗策略是必不可少的。

生物活性分子例如激素、神经递质和细胞因子在生物体内的许多调节过程中起到重要作用。这些分子在细胞通讯中具有必不可少的作用。此外，它们已被用于诊断和治疗人类的疾病。为了找到新的生物活性分子，通常使用连续柱色谱法。但是，由于多个柱色谱步骤所导致的低产率，所以不可避免限制了所要研究的分子的丰度。

为解决这一问题，本发明的发明人在之前开发了一种新的用于搜索各种内源配体的综合方法——配体谱及鉴定(LPI)法(Ligand Profiling andIdentification)。这种基于平行柱色谱方法和灵敏MS分析的方法适合于快速和同时地搜索低丰度生物活性分子。近来，为进行有效纯化，我们通过加入蛋白酶过滤法发展了这一LPI技术。我们认为这些系统的和灵敏的分析技术可以被有效地用于从组织或体液中鉴定新的生物活性分子。

这些现有技术的参考文献没有具体描述或提出将胰岛素致敏剂与厌食剂(anorectic)相组合以及这种组合的效果。需要开发足以被改良为药品的优良药物，这些药物应具有优良的糖尿病疗效而又没有明显的副作用。

发明内容

在本发明寻找可以刺激3T3-L1脂肪细胞从血清中吸收葡萄糖的新配体的过程中，溶血磷脂酰胆碱(LPC)被鉴定为可以活化葡萄糖吸收的新型配体。本发明首次证明，在糖尿病模型小鼠体内，LPC能刺激3T3-L1脂肪细胞中的葡萄糖吸收并且降低血糖水平。此外，这种LPC代谢调节需要PKCδ的激活。

在本发明的另一个方面中，研究了外周尾加压素(urocortin)在葡萄糖稳态中的作用。UCN增强了胰岛素诱导的IR磷酸化以及随后的人胰岛素受体-过表达大鼠-1细胞(hIRcB细胞)和C2C12肌管中的胞内信号传导。此外，与我们的体外研究结果一致的是，静脉内注射UCN也会在STZ小鼠体内致敏胰岛素诱导的血糖水平下调。这些研究结果首次证明，尾加压素通过IR致敏机制来致敏胰岛素功能。因此，本发明筛选了内源肽，并且发现尾加压素可作为胰岛素致敏剂。

本发明的一个目的是提供一种葡萄糖吸收刺激剂，所述刺激剂包括选自溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酸和尾加压素的化合物。所述溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酸不用依赖胰岛素也可以刺激葡萄糖吸收。尾加压素在葡萄糖稳态调节中起到了胰岛素作用辅因子的作用。

溶血磷脂酰胆碱对于Akr磷酸化没有影响。溶血磷脂酰胆碱的酰基链具有14-16个碳。肉豆蔻酰LPC、棕榈酰(palmytoyl)LPC刺激葡萄糖吸收，而硬脂酰LPC不刺激3T3-L1脂肪细胞中的葡萄糖吸收。用几种溶血磷脂来处理3T3-L1脂肪细胞。棕榈酰溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)、棕榈酰溶血磷脂酰甘油(LPG)和棕榈酰溶血磷脂酰肌醇(LPI)不刺激3T3-L1脂肪细胞中的葡萄糖吸收，表明LPC的首基可能与3T3-L1脂肪细胞中由LPC刺激的葡萄糖吸收中的结构选择性有关。