[发明专利]Desferrithiocin聚醚类似物

说明书

相关申请

本申请要求2005年4月4日提交的美国临时申请60/668,045号的优先权。上述申请的全部教导引入本文作为参考。

政府支持

藉由美国国立卫生研究所(NIH)的美国国家糖尿病消化病和肾病研究所(NIDDK)的授权号R01-DK49108，本发明全部或部分地得到支持。政府持有本发明的某些权利。

发明背景

灵长类中的铁代谢以高度有效的循环过程为特征。因此，没有特殊机制消除这种过渡金属。由于缺少铁清除机制，所以将“过量的铁”引入这种闭合的代谢循环经常导致慢性超负荷并可能最终导致生物损伤(例如过氧化性组织损伤)。有许多途径引入过量的铁，包括高铁饮食、急性铁摄入或金属吸收障碍。在这些情况中的每一种中，通常能够通过放血以降低铁水平来治疗受试者。然而对于由长期输血治疗引起的铁超负荷综合征，例如再生障碍性贫血和地中海贫血，不可选择放血。在这些继发的铁超负荷综合征中，过量铁的来源是被输血的红细胞。由于除去红细胞来治疗铁超负荷将会起反作用，因此除去铁的一种可选方法是螯合疗法。

尽管在开发新疗法，特别是能够口服给药的疗法，来控制由地中海贫血引起的铁超负荷中已投入相当的努力，但是由多毛链霉菌(Streptomyces pilosus)产生的六配位氧肟酸铁螯合剂去铁敏仍然是选择方案。然而，因为低效率的除去铁，去铁敏不是理想的螯合疗法。此外，去铁敏的口服活性是边际的，因此需要胃肠外给药，这可能导致不良的患者顺从性，尤其对于需要长期螯合疗法的患者。

近年来，已经研究了大量的合成铁螯合剂作为可能的口服活性治疗剂，如：吡哆醛异烟酰腙(PIH)、羟基吡啶酮和N，N’-双(2-羟基苄基乙二胺)-N，N’-二乙酸(HBED)；然而，所述合成螯合剂仍未表明期望的性质(如：有效的螯合、合适的口服活性和可接受的毒性)。还已研究了铁载体，包括肠杆菌素和红酵母酸。然而，肠杆菌素和红酵母酸两者都具有不可接受的毒性，也没有表明可测量的口服活性。通常，尽管已开发了许多铁载体和合成铁螯合剂，但大多数已被放弃，因为它们的性质不适合用于治疗慢性铁超负荷。

因此，仍然需要能够用于螯合疗法，特别是长期螯合疗法的新颖的铁螯合剂。合适的螯合剂能够有效螯合并从有机体中除去铁、具有合适的口服生物利用度和/或对受试者形成最小的毒性。

发明概述

本申请涉及以选自结构式(I)、(II)和(III)的结构式为特征的化合物或其盐、溶剂合物或水合物：

R₁为-H或酰基；

R₂为-[(CH₂)_n-O]_x-[(CH₂)_n-O]_y-R’；

R₃、R₄和R₅各自独立地为-H、烷基或-OR₁₁；

R₆、R₇和R₈各自独立地为-H或烷基；

R₉为-OR₁₂或-N(OH)R₁₃；

R₁₀为-H或烷基；

R₁₁为-H、烷基或酰基；

R₁₂为-H或烷基；

R₁₃为烷基；

或

R₁₄为烷基；

R’为烷基；

m为1至8的整数；

每个n独立地为1至8的整数；

x为1至8的整数；

y为0至8的整数；

Z为-C(O)R₁₄，

或

本发明包括含有本发明化合物以及载体或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物能够用于治疗。

在另一个实施方案中，本发明为一种治疗受试者中对三价金属的螯合或多价螯合敏感的病理状态的方法，所述方法包括向受试者给药治疗或预防有效量的由选自结构式(I)、(II)和(III)的结构式表示的化合物或包含这些化合物之一的药物组合物。