[发明专利]对I类MHC亲和力提高的修饰的白细胞Ig样受体家族（LIR'S）及其在调节T细胞活性中的用途

说明书

本发明涉及对某给定的I类pMHC具有结合特性的多肽，其特征在于，所述 多肽对所述给定的I类pMHC的K_D小于或等于1μM和/或对所述给定的I类pMHC 分子的解离速率(off-rate，k_off)为2S^-1或更慢，所述多肽与SEQ ID NO：7有至少 45％相同性和/或55％相似性并且所述多肽对CD8与该给定pMHC结合的抑制 程度高于多肽SEQ ID NO：3。也提供了所述多肽的多价复合物，呈递所述多肽 的细胞，与治疗剂结合的所述多肽和使用这些多肽的方法。

发明背景

免疫球蛋白样转录物(ILT)也称为白细胞免疫球蛋白样受体(LIR)、单核细胞/ 巨噬细胞免疫球蛋白样受体(MIR)和CD85。该免疫受体家族构成了免疫球蛋白 超家族的一部分。1997年3月，一项研究(Samaridis等，(1997)Eur J Immunol 27 660-665)首次公开了鉴定到ILT分子，该研究详述了LIR-1(ILT-2)的序列并注 意到这些分子与牛FCγ2R、人杀伤细胞抑制受体(KIR)、人FcαR和小鼠gp49 相似。该项研究也注意到与KIR不同，LIR-1主要表达在单核细胞和B淋巴细 胞上。

具有ILT分子的pMHC结合特征的可溶性多肽及其多价复合物为阻断pMHC 分子上的CD8结合位点提供了方法，例如对于抑制CD8⁺T细胞介导的自身免疫疾 病的目的。然而，对于该目的，如果与天然ILT分子相比，这些多肽对靶pMHC 分子的亲和力较高和/或解离速率较慢是理想的。

发明概述

本发明涉及对某给定的I类pMHC具有结合特性的多肽，其特征在于，所述 多肽对所述给定的I类pMHC的K_D小于或等于1μM和/或对所述给定的I类pMHC 分子的解离速率(k_off)为2S^-1或更慢，所述多肽与SEQ ID NO：7有至少45％相 同性和/或55％相似性，并且所述多肽对CD8与该给定pMHC结合的抑制程度 高于多肽SEQ ID NO：3。也提供了所述多肽的多价复合物，呈递所述多肽的细 胞，与治疗剂结合的所述多肽和使用这些多肽的方法。

发明详述

如上所述，ILT分子也称为LIR、MIR和CD85。本文所用的术语ILT应理解 为包括该免疫受体家族内的任何多肽。

ILT

免疫受体的ILT家族表达在淋巴细胞和髓细胞表面。ILT分子在它们的胞外区 域具有63-84％的同源性，除了可溶性LIR-4之外的所有ILT分子均是I型跨膜蛋 白。目前鉴定的所有ILT分子在它们的胞外区中具有两个或四个免疫球蛋白超家 族结构域。(Willcox等，(2003)4(9)913-919)。各ILT分子也可表达为许多不同 的变体/同种型。(Colonna等，(1997)J Exp Med 186(11)1809-1818)和(Cosman 等，(1997)Immunity 7 273-282)。

有许多科学论文详细描述了ILT分子的结构和功能，包括以下文献： (Samaridis等，(1997)Eur J Immunol 27 660-665)，(Cella等，(1997)J Exp Med 185 (10)1743-1751)，(Cosman等，(1997)Immunity 7 273-282)，(Borges等，(1997) J Immunol 159 5192-5196)，(Colonna等，(1997)J Exp Med 186(11)1809-1818)， (Colonna等，(1998)J.Immunol 160 3096-3100)，(Cosman等，(1999) Immunological Revs 168 177-185)，(Chapman等，(1999)Immunity 11 603-613)， (Chapman等，(2000)Immunity 12 727-736)，(Willcox等，(2002)BMC Structural Biology 2 6)，(Shiroshi等，(2003)PNAS 100(5)8856-8861)和(Willcox等，(2003) 4(9)913-919)。